2024年6月25日，苏州信达生物/礼来在2024年美国糖尿病协会（ADA）科学会议上宣布了胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）x胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂玛仕度肽的临床3期结果，该结果公布了在中国超重或肥胖成人受试者中的首个3期临床研究（GLORY-1）的主要结果及肝脏脂肪含量探索性终点结果：玛仕度肽可同时激动GLP-1R和GCGR。通过激动GLP-1R抑制食欲和延缓胃排空，从而达到减轻体重的功效；同时通过激动GCGR增加能量消耗，增强减重疗效。尤其是，玛仕度肽还能独特地通过对肝脏GCGR的激活，促进脂肪酸氧化和脂肪分解，改善肝脏脂肪代谢。GCGR作为糖代谢中的重要组成，成为糖尿病和减肥药物研发中炙手可热的靶点，接下来我们来聊一聊胰高血糖素受体GCGR。
1.GCGR结构及分布
胰高血糖素受体（GCGR），属于B类G蛋白偶联受体（GPCR）家族[1]，和其他GPCR蛋白一样，GCGR拥有7个跨膜结构域，包含3个细胞外环和3个细胞内环，其分子量大小为62kD。GCGR 和一些其他 B 类 GPCR，包括胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胃抑制多肽受体 (GIPR)，含有较长的胞外结构域1（ECL1），有 11-26 个残基，但是别的 B 类和大多数 A 类 GPCR 中只有 4-6 个残基。研究表明，GCGR 的 ECL1 可能参与与其内源性配体胰高血糖素的结合并调节受体活性[2]。GCGR 主要存在于肝脏和肾脏中，少量存在于肠平滑肌、脑、脂肪组织、肾上腺、心脏以及α-和β-胰腺细胞中[3]。
Fig1. Structure of GCGR [2]
2.GCGR介导的信号通路
GCGR在糖代谢和葡萄糖稳态中起着关键作用，胰高血糖素与GCGR特异性结合后，会促进肝脏糖原分解，提高血糖水平，刺激胰岛素释放。研究表明，GCGR在正常生理葡萄糖浓度下可以刺激胰高血糖素增强胰岛素分泌[4]。GCGR作为B类GPCR受体家族成员，参与了很多人类生理过程，是糖尿病、代谢综合征、骨质疏松症、偏头痛、抑郁和焦虑等多种疾病的宝贵药物靶点[2]，尤其是在2型糖尿病治疗中起重要作用。胰高血糖素与胰岛β细胞上的GCGR结合，激活的受体与G蛋白 Gα 结合后导致腺苷酸环化酶（AC）激活和 cAMP 形成，导致体内血糖的升高[5]。
Fig2. GCGR-mediated signaling pathway in pancreatic β cells [5]
3.GCGR靶向药临床研究进展
据不完全统计，目前全球有关GCGR靶点的药物共有103种，但大多数都处于临床前期或无进展。处于临床阶段的药物中，合成多肽类药物有8种，小分子化药有2种，其他药物类型7种，包含融合蛋白、单克隆抗体、激素等，大多都是药物所对应的适应症都是糖尿病和肥胖。而仅针对GCGR靶点的药物共5种，已批准上市的仅2种，且都是激素类药物。
- 合成多肽
截至目前，临床上靶向GCGR的合成多肽类药物共8种。这些药物所针对的适应症多以肥胖和糖尿病为主，包含GCGR x GLP-1R双重激动剂和GCGRx GIPR x GLP-1R其中只有信达生物/礼来的GLP-1R x GCGR双重激动剂玛仕度肽完成临床试验并申请上市。处于临床3期的药物有两款，分别是礼来的GCGR x GIPR x GLP-1R三重激动剂瑞他鲁肽和勃林格殷格翰的GCGR x GLP-1R双激动剂Survodutide；处于临床2期的药物有3款，分别是阿斯利康的GCGR x GLP-1R双重激动剂Cotadutide，默沙东的GCGR x GLP-1R双重激动剂Efinopegdutide，以及图微安创和中山大学联合研发的GCGR x GLP-1R双重激动剂TB-001；处于1期临床的有2款，分别是派格生物医药的GCGR x GLP-1R双重激动剂PB-718和联邦生物的GCGR x GIPR x GLP-1R三重激动剂UBT-251。
- 小分子化药
目前临床上靶向GCGR的小分子化药共2款，分别是派格生物仅靶向GCGR的激动剂PB-722，以及天津药物研究院的GCGR x GLP-1R双重激动剂TY-751。这2款两款临床申请审批均已获得受理。
- 融合蛋白&单克隆抗体
目前临床上靶向GCGR的融合蛋白类药物有3种，单克隆抗体类1种。在3种融合蛋白类药物中，浙江道尔/华东医药的FGF21R x GCGR x GLP-1R三重激动剂DR10624和上海民为的GCGR x GIPR x GLP-1R三重激动剂MWN-101现处于2期临床阶段，恒瑞/北京盛迪的GCGR x GLP-1R双重激动剂SHR-1816现处于1期临床阶段。瑞美德的单克隆抗体药是目前临床上唯一一款靶向GCGR的拮抗剂，主要用于治疗低血糖症，现处于1期临床阶段。
- 激素
目前处于临床阶段的靶向GCGR的激素类药物有3种，且都是单靶向，有两款已批准上市，分别是诺和诺德的GCGR激动剂人高血糖素 (Novo Nordisk)和礼来的GCGR激动剂胰高血糖素。还有一款是上海多米瑞的GCGR激动剂人高血糖素(多米瑞生物)，目前处于临床1期阶段。
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- 重组蛋白&全长蛋白&抗体
- GCGR先导分子研究进度
1. Wewer Albrechtsen, N.J., et al., 100 years of glucagon and 100 more. Diabetologia, 2023. 66(8): p. 1378-1394.
2. Zhang, H., et al., Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor. Nature, 2017. 546(7657): p. 259-264.
3. Al-Massadi, O., et al., Glucagon Control on Food Intake and Energy Balance. Int J Mol Sci, 2019. 20(16).
4. Zhang, Y., et al., Glucagon Potentiates Insulin Secretion Via beta-Cell GCGR at Physiological Concentrations of Glucose. Cells, 2021. 10(9).
5. Jia, Y., et al., Role of Glucagon and Its Receptor in the Pathogenesis of Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne), 2022. 13: p. 928016.