肿瘤免疫靶点 | CD38

目前治疗多发性骨髓瘤（MM）获批上市的抗体药物针对的靶点主要有3个：一个是BCMA，一个是CS1，还有一个就是今天要给大家介绍的CD38靶点。

1、靶点信息

CD38是一种具有外酶功能的II型跨膜糖蛋白，在浆细胞以及其他淋巴和髓样细胞群体上低量表达。

一方面作为免疫细胞受体，在细胞迁移调控、信号转导和受体介导的粘附中发挥作用；另一方面CD38作为胞外酶，催化两种不同钙信使（cADPR和NAADP）代谢影响细胞生长、免疫抑制等功能。

（数据来源Zayda L Piedra-Quintero, et al. Front Immunol. 2020）

基于CD38在80-100%MM患者的恶性瘤细胞上表达非常高且均匀，是新型治疗策略的良好靶标。抗体药物与MM细胞表达的CD38结合，可通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、细胞凋亡、以及Fcγ受体等多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡。 

（数据来源Bonello F, et al. Expert Opin Biol Ther. 2018）

2、靶点药物

强生 &Daratumumab（达雷妥尤单抗）

全球首个上市的CD38单抗药物，从2015年最早作为四线疗法治疗多发性骨髓瘤（MM）获批，逐渐升级为临床一线用药，并拓展其它适应症（AL淀粉样变性病），目前更是MM临床治疗的重磅药物。2019年全球销售额达到了29.98亿美元，最新年报显示2020的销售收入为41.9亿美元（+39.76%）。2020年5月，达雷妥尤单抗的新剂型Darzalex Faspro（daratumumab-fihj，利用Halozyme Therapeutics公司的Enhanze药物递送技术）皮下注射剂上市，相比Darzalex静脉注射剂可以将给药时间从数小时缩短至3~5分钟。此举可解读是强生为保障Daratumumab市场地位，针对陆续上市的其他CD38新药的一种应对策略。

赛诺菲 & Isatuximab

2020年3月，FDA批准Isatuximab上市，与泊马度胺（pomalidomide）和地塞米松（dexamethasone）联用，治疗成年多发性骨髓瘤（MM）患者，开始和Daratumumab争夺市场份额。

在研药物

目前最靠前的是天境生物引进MorphoSys的MOR-202（TJ202，人源化单抗），处于3期临床。值得一提的是安进已终止AMG 424临床试验，具体原因未提，该管线已从其官网移除。国内处于临床试验阶段的都是基于CAR T-细胞疗法，其他四项获NMPA受理临床试验申请为抗体药物（尚健CD38单抗、友芝友2个CD38-CD3双抗、复宏汉霖CD38单抗）。

（数据来源clinicaltrials, cde,各公司官网）

 头对头分析中，不同作用机制反应在不同抗体药物对MM细胞杀伤的相对贡献差异较大。Daratumumab诱导补体依赖性细胞毒性(CDC)的独特能力仍然很加分，这也是强生当时从42株不同克隆选中Daratumumab的重要因素。

（数据来源van de Donk NWCJ, et al. Blood. 2018）

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