2024年8月27日，传奇生物的BCMA CAR-T产品卡卫荻®（通用名：西达基奥仑赛注射液）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。此前，在强生的主导下，西达基奥仑赛（Carvykti）已经先后登录美国、欧盟、日本，更是在美国和欧盟获得二线治疗的批准，治疗了大量多发性骨髓瘤（MM）患者。强生曾预测，今年Carvykti（西达基奥仑赛）今年的销售额将达到10亿美元。那针对多发性骨髓瘤，目前靶向BCMA疗法的临床进展如何？入局的药企又有哪些呢？
1、BCMA与多发性骨髓瘤
TNFRSF17是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族的一员，又名B细胞成熟抗原(BCMA或BCM)或CD269。该受体主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白。B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）为BCMA主要配体，通过与BCMA相互作用来传导细胞刺激信号，激活TRAF依赖的NF-κB，JNK途径，增加B细胞的增殖和存活率。
多发性骨髓瘤（MM，Multiple myeloma）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤，其特点是患者骨髓中浆细胞恶性增生。近年来，围绕MM的4种疗法（化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38靶向抗体）只能缓解多发性骨髓瘤的症状，均不能彻底清除肿瘤，几乎所有患者最终仍会复发，被认为是无法治愈的疾病，因此，对新治疗方案存在着迫切需求[3]。
Figure 1. The pathophysiological process of MM and BCMA signaling pathway [1]
与其他PD-1/PD-L1、VEGF、CD47等热门靶点相比，BCMA靶向疗法最大的特点之一就是只关注MM一种疾病，因为除了成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，BCMA在其他组织细胞中几乎不表达，但它在所有MM细胞中是高度表达的，通过介导下游信号通路，对MM细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用，所以BCMA是治疗MM理想的抗原靶点。
2、靶向BCMA疗法在多发性骨髓瘤中的研究进展
不完全统计，针对多发性骨髓瘤疾病，目前全球在研及已上市的疗法共有168项，其中已获批上市的有6项，处于临床1、2、3期的分别有53、16及3项，临床前阶段的有52项。药物类型涉及抗体偶联药物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性T细胞结合抗体（BiTE,Bispecific T-cell engager）、双特异性抗体等，其中，CAR-T疗法有近120项。这里我们汇总了已上市及处于临床阶段的靶向BCMA疗法。
2.1 BCMA CAR-T疗法
CAR T细胞是工程化的T细胞，它能够表达针对特定肿瘤相关抗原的CAR，CAR-T细胞上的抗BCMA的scFv与MM细胞表面的BCMA结合。使CAR-T细胞靶向MM细胞，激活释放细胞毒性因子，导致MM细胞死亡。
Figure 2. BCMA-CAR-T therapy[2]
CAR T细胞靶向BCMA疗法分为自体BCMA、通用型BCMA、同种异体BCMA和CAR-NK等，目前已上市和处于临床阶段的有77项，其中处于早期临床1期和临床1期的有49项，下表中重点展示了已上市、临床1/2期、临床2期及临床3期的BCMA CAR-T疗法信息。适应症涉及到自身免疫疾病的可以点击阅读：靶向BCMA疗法在自身免疫性疾病中的研究进展>>
泽沃基奥仑赛（Zevorcabtagene Autoleucel，简称Zevor-cel）是由CARsgen开发的一款自体BCMA CAR-T细胞疗法，通过慢病毒转导T细胞产生。慢病毒编码的CAR包括全人源BCMA特异性单链可变片段（scFv），人CD8α铰链结构域、CD8α跨膜结构域、4-1BB协同刺激结构域以及CD3ζ激活结构域。通过识别并诱导针对表达BCMA的肿瘤细胞的选择性毒性，导致肿瘤细胞被消除。Zevor-cel分别于2019年8月和2020年11月，先后获得美国和欧盟的孤儿药认证。2020年12月，该药获得中国的突破性疗法认定；2024年2月，Zevor-cel在中国首次获得批准，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者至少接受过3线既往治疗。同类型的全人源化自体BCMA CAR-T细胞疗法还有驯鹿的伊基奥仑赛，该药于2023年6月在中国获批上市，是国内首款获批的靶向BCMA的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。上市后用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。
2.2 靶向BCMA的T细胞结合器
T 细胞结合器是经过改造的抗体，用于重定向免疫系统的T细胞以便于识别并杀死癌细胞，它们旨在与癌细胞上表达的靶抗原和T细胞上的触发分子（如 CD3）结合[3]。以双特异性T细胞结合器（BiTE）为例，BiTE的一端与BCMA抗原结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，从而将T细胞募集到MM细胞周围，进而杀伤MM细胞。
Figure 3. BCMA-BiTE therapy[2]
目前，全球靶向BCMA的T细胞结合器疗法主要分两种，双特异性T细胞结合器和三特异性T细胞结合器。不完全统计，靶向BCMA已上市的T细胞结合器疗法有2款，处于临床阶段的有15款，其中处于临床1期的有8款，下表中重点展示了已上市及处于临床1/2期、2期及3期的T细胞结合器疗法。
辉瑞的Elranatamab和强生的特立妥单抗都是BCMA/CD3双特异性抗体，分别于2023年8月和2022年8月在美国获批上市，二者均获得过欧盟和FDA的孤儿药认证。三特异性T细胞接合器以信达的IBI-3003为代表，为一款GPRC5D/BCMA/CD3三抗，也是全球首款进入临床阶段的GPRC5D/BCMA/CD3三抗。2024年7月，信达生物启动了IBI3003的1/2期临床试验（NCT06083207），旨在评估其治疗多发性骨髓瘤的初步疗效和安全性，同时确定IBI3003的最大耐受剂量（MTD）/推荐2期剂量（RP2D）。
2.3 靶向BCMA的ADC药物
抗体偶联药物（ADC）主要由单克隆抗体、连接子和细胞毒素三部分构成。靶向BCMA的ADC药物是将抗BCMA抗体与细胞毒性剂连接在一起，通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出细胞毒性剂发挥作用。不完全统计，目前针对多发性骨髓瘤适应症，全球靶向BCMA的ADC药物共有9款，其中有6款处于临床前阶段，处于临床1期、2期和3期的分别有一项。
靶向BCMA的ADC药物目前临床进展最快的是GSK的Belantamab mafodotin为代表。Belantamab mafodotin最初是由Seagen（已被辉瑞收购）开发，2009年12月，GSK与Seagen达成协议，获得该药物的研究、开发、生产和商业化权益。该ADC药物由靶向BCMA的单克隆抗体与毒性载荷auristatin F通过不可切断的连接子连接而成，DAR值为4。早在2020年，Belantamab mafodotin（商品名：Blenrep）在美国和欧盟获批上市，用于治疗先前经过四线治疗失败的多发性骨髓瘤（MM）患者。不过，因验证性III期DREAMM-3研究未能达到主要终点，GSK已分别于2022年和2023年在美国和欧盟撤回该适应症。为进一步探索Belantamab mafodotin治疗多发性骨髓瘤患者的潜力，GSK还开展了两项III期研究（DREAMM-7和DREAMM-8）。这两项研究已分别于2023年11月和2024年6月达到主要终点。
目前除了Belantamab mafodotin，处于临床阶段的还有Pamlectabart tismanitin（Heidelberg Pharma/华东医药）和Ispectamab debotansine（Sutro Biopharma/中美上海施贵宝）。
3、缔码BCMA相关产品助力药物研发
缔码生物科技有限公司是一家专注于可成药靶点临床前研发产品和服务的生物技术公司。缔码现可提供BCMA靶点全系列产品与服务。产品包括活性蛋白、参照抗体和流式验证单克隆抗体；服务包括多种属蛋白抗体定制服务、抗体人源化和亲和力成熟服务。此外，为加速BCMA生物疗法的开发，缔码还制备了BCMA靶点单B细胞种子库，最快28天可获得先导抗体分子。目前我们已筛选出多个BCMA先导抗体分子，同时，针对部分现有的BCMA先导抗体分子进行了CAR-T或ADC分子构建及功能验证，具体数据欢迎垂询。
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- 缔码生物BCMA先导分子研究进展
参考文献：
[1] Cho SF, Anderson KC, Tai YT.Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy[J]. Front Immunol. 2018 Aug 10;9:1821.
[2] Yu B, Jiang T, Liu D.BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma [J].J Hematol Oncol. 2020 Sep 17;13(1):125.
[3] Huehls A M et al. Bispecific T cell engagers for cancer immunotherapy. Immunol Cell Biol. 2015; 93(3): 290-296.