因多发性骨髓瘤而爆火的靶点B细胞成熟抗原( B cell maturation antigen, BCMA)最近在自身免疫疾病治疗进展显著。2024年5月10日，华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科的王伟团队在Science Immunology上发表了题为Single-cell analysis of anti-BCMA CAR T cell therapy in patients with central nervous system autoimmunity的研究。研究结果揭示了抗BCMA CAR-T细胞治疗复发难治性视神经脊髓炎谱系障碍 (neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)的作用机制。大多数脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的B细胞为中枢神经系统 (central nervous system，CNS) 驻留的B细胞，是CNS自身免疫性疾病的潜在靶点。今天我们就来盘点下BCMA作为潜在自身免疫性疾病治疗靶点的临床研究进展。在进入临床研究进展之前，我们先来简单回顾下BCMA靶点生物学背景。
1、BCMA结构与分布
人源BCMA，也称为TNFRSF17、CD269或TNFRSF13A，由位于16号染色体短臂(16p13.13)上的2.92 kb TNFRSF17基因编码，包含3个外显子和2个内含子。BCMA蛋白是包含184个氨基酸的III型跨膜糖蛋白，分子量为20.2 kDa。BCMA蛋白结构包含一个N端胞外结构域（ECD）、一个跨膜结构域（TM）和一个胞内结构域（ICD）。胞外N末端无信号序列，含有6个半胱氨酸的保守基序 [1]。ECD由54个氨基酸组成、TM含有23个氨基酸残基、ICD含有107个氨基酸。BCMA除了膜结合型mBCMA，还存在一种可溶性BCMA（sBCMA），是由γ-分泌酶裂解后脱落形成的 [2]。值得注意的是，sBCMA保留了胞外结构域和部分跨膜区 [3]。
Figure 1. The structures of BCMA gene and protein [1]
正常组织中，BCMA表达仅限于包括浆母细胞、浆细胞、骨髓和外周器官（胃肠道、气管、脾脏、淋巴结）内的一小部分记忆B细胞等免疫细胞，以及活化的浆细胞样树突状细胞。BCMA 优先由成熟 B 淋巴细胞表达，在造血干细胞或非造血组织中的表达最少，并且对于长寿的骨髓浆细胞 (PC) 的存活至关重要 [4]。
2、靶向BCMA疗法在自身免疫性疾病中的研究进展
自身免疫性疾病是一组异质性疾病，其特征是免疫耐受的破坏，对抗原的致敏作用导致形成自身反应性T细胞和B细胞，以及触发器官损伤的自身抗体。sBCMA是B细胞参与人类自身免疫性疾病的潜在生物标志物。常见的7种自身免疫性疾病包括多发性硬化症、N-甲基-d-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白谱系障碍(MOGSD)和视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)。
不完全统计，目前全球针对BCMA靶点在自身免疫性疾病赛道布局的疗法共有20项，大多数处于临床早期，适应症以系统性红斑狼疮为主。其中，临床研究进展最快的是由Cartesian Therapeutics开发的Descartes-08，一款自体CAR-T疗法。疗法类型涉及CAR-T、通用型CAR-T、自体CAR-T、CAR-NK和单克隆抗体等。
2.1 靶向BCMA CAR-T疗法
目前，针对自身免疫性疾病，靶向BCMA CAR-T疗法共有7项，其中处于临床1期的有3项，早期临床1期的有项，临床前的有2项。
- anti-CD19/BCMA CAR-T therapy (Zhejiang University)
由浙江大学药学院第一附属医院开展的anti-CD19/BCMA CAR-T therapy目前正在中国开展题为“CD19/BCMA嵌合抗原受体T细胞治疗自身抗体介导的自身免疫性疾病的安全性和有效性及异基因造血干细胞移植前HLA抗体阳性状态的临床研究”，试验编号为ChiCTR2100049920，试验于2020-03-01开始，首次公布时间为2021-08-10，官方暂未披露更多试验详情。
- C-CAR168&AbelZeta
C-CAR168是西比曼生物（AbelZeta）研发的一款靶向CD20/BCMA双特异性嵌合抗原受体自体T细胞注射液（CAR-T），适应症为自身免疫性疾病。C-CAR168的分子结构经过精心优化，其单链抗体（scFv）的功效和安全性也经过了严格的临床测试，并在临床前研究中展现出高度的疗效。目前，C-CAR168正在针对对标准疗法无效的自身免疫性疾病（CAR-AID）患者开展C-CAR168治疗的探索性临床研究（NCT06249438），本次研究对象包括SLE、免疫介导坏死性肌病（IMNM）、NMOSD、MS等， 该试验于2024-03-20开始。
Figure 2. the progress of C-CAR168（数据源于AbelZeta官网）
- SYS6020&石药集团
SYS6020是全球首款获批临床试验的基于mRNA-LNP的CAR-T细胞治疗候选药物，是石药集团的首个细胞治疗在研产品。与传统的CAR-T药物相比，SYS6020具有细胞活率高、CAR阳性率高、无基因整合诱发致瘤以及细胞因子风暴等副作用低的优点。临床前研究显示，该候选药物可显著杀伤BCMA抗原阳性的骨髓瘤细胞，并具有良好的安全性和有效性。2024年8月，SYS6020在中国获批临床，拟用于难治性活动性系统性红斑狼疮。
2.2 靶向BCMA通用型CAR-T
通用型CAR-T细胞疗法是指从健康捐献者体内分离提取T细胞，通过基因编辑或非基因编辑改造和体外扩增后，最后可输入多位患者体内的疗法。目前，针对自身免疫性疾病，靶向BCMA的通用型CAR-T疗法主要有2款，以上海邦耀生物的BCMA-UCART为代表。
BCMA-UCART是邦耀生物利用其通用型细胞平台（TyUCell®）生产的一款靶向BCMA的通用型CAR-T产品。该平台是指利用基因编辑技术改造异体免疫细胞以消除免疫排斥，在保障细胞产品安全性和有效性的基础上，实现了免疫细胞治疗产品的通用化。BCMA-UCART目前正处于IIT研究评估阶段，针对自身免疫疾病，涉及多发性硬化、重症肌无力等疾病。
Figure 3. the process of UCART（数据源于邦耀生物官网）
2.3 靶向BCMA自体CAR-T
自体CAR-T，顾名思义，T细胞是源于患者自己。目前针对自身免疫性疾病，靶向BCMA的自体CAR-T疗法共有7项，其中临床研究进展较快的是Descartes-08和NXC-201。Equecabtagene Autoleucel虽然已上市，但其针对自身免疫性疾病的临床研究还处于临床1期阶段（NCT04561557）。
- Descartes-08&Cartesian Therapeutics
Descartes-08，由Cartesian开发，是一款靶向BCMA的自体mRNA CAR-T疗法。与传统的DNA CAR-T细胞疗法相比，mRNA CAR-T给药不需要化疗预处理，能有效避免基因组整合和癌症转移的风险。Cartesian正在针对全身性重症肌无力（NCT04146051）和SLE（NCT06038474）开展临床2期试验。此前，该药物已获得FDA授予的孤儿药资格和再生医学先进疗法资格（RMAT），用于治疗重症肌无力。
2024年7月2日，Cartesian Therapeutics宣布Descartes-08治疗重症肌无力的IIb期试验取得积极顶线结果（NCT04146051），试验达到了具有统计学意义的主要终点。同日，Cartesian还宣布了Descartes-08治疗系统性红斑狼疮的II期试验（NCT06038474）已完成首例患者给药，该2期开放标签试验预计将招募近30名成年患者，旨在评估在无需化疗预处理的情况下，Descartes-08门诊给药对免疫抑制剂治疗无效的中度或重度SLE患者的安全性和耐受性。
Figure 4. the process of Descartes-08 and Descartes-15（数据源于Cartesian Therapeutics官网）
除了Descartes-08，Cartesian Therapeutics还布局了一款靶向BCMA的自体CAR-T细胞疗法Descartes-15，目前正计划进行首次人体 I 期剂量递增试验，以评估门诊使用Descartes-15对多发性骨髓瘤患者的安全性和耐受性。针对自身免疫性疾病适应症，Descartes-15还处于临床前阶段。
- NXC-201&Nexcella
NXC-201（原名 HBI0101）是一种立体优化的BCMA靶向CAR-T细胞疗法，同时也是一种针对BCMA的自体CAR-T疗法(使用患者自身细胞)，旨在寻找并破坏导致这些疾病的功能失调的浆细胞。针对AL淀粉样变性和其他自身免疫疾病，NXC-201有潜力成为唯一“单日CRS”CAR-T疗法。NXC-201已被FDA授予免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性和多发性骨髓瘤孤儿药资格 (ODD)，并被EMA授予AL淀粉样变性欧盟ODD。NXC-201预计将在美国进行的1b期剂量扩展临床试验，针对未接受过BCMA靶向治疗且心脏功能良好的R/R ALA患者（NCT06097832）。该项研究于2024-06-05开始，目前正处于招募状态。
- GC012F&亘喜生物
GC012F是一款基于亘喜生物的FasTCAR技术平台开发的BCMA + CD19双靶点自体CAR-T细胞疗法。该平台旨在通过强化疗效、降低生产成本，并提升CAR-T疗法的可及性，从而显著改善患者预后。如下图所示：FasTCAR技术平台将自体CAR-T的三个主要生产步骤-“激活、转导和扩增”缩短为“同步激活-转导”一步完成。由于最大程度地缩短了体外培养时间，FasT CAR-T细胞表型更年轻，并且扩增能力以及清除肿瘤细胞的活性更强，从而可以减少用药剂量，且无需体外扩增，取而代之的是能在患者体内(最佳条件)进行扩增。
Figure 5. The comparison of FasT CAR-T and conventional Manufacturing（数据源于亘喜生物官网）
目前，亘喜生物正在针对GC012F开展多项临床试验，其中以多发性骨髓瘤适应症的临床研究进展最快。据Clinical trial数据显示，GC012F正在分别针对难治性重症肌无力和难治性系统红斑狼疮进行临床试验，试验编号分别是NCT06419166和NCT06530849。NCT06419166是一项探索性临床研究GC012F注射液治疗难治性全身性重症肌无力；NCT06530849是一项1/2期临床研究，旨在评估GC012F在难治性SLE患者中的安全性和有效性。
Figure 5. the process of GC012F（数据源于亘喜生物官网）
- BCMA-CD19 cCAR-T cell therapy&iCell Gene Therapeutics
BCMA-CD19 cCAR-T cell therapy是iCell Gene Therapeutics开发的一款BCMA-CD19复合CAR-T疗法（cCAR-T），旨在同时靶向浆细胞抗原BCMA和记忆B细胞抗原CD19，以实现患者B细胞的全面耗竭，进而达到免疫重置、症状缓解和疾病无药物缓解。
Figure 6. The mechanism of iCell Gene’s BCMA-CD19 cCAR-T（数据源于iCell Gene官网）
目前，iCell Gene Therapeutics正在针对BCMA-CD19 cCAR-T cell therapy开展一项开放标签的多中心Ⅰ期临床试验，该试验旨在评估BCMA-CD19 cCAR-T cell therapy治疗复发和/或难治性 SLE患者的安全性和耐受性（NCT05474885）。试验于2022年4月1日开始，目前仍处于招募状态。2024年5月27日，iCell Gene Therapeutics公布了BCMA-CD19 cCAR-T细胞免疫疗法的临床试验（IIT）积极结果。结果表明，所有接受足量初始剂量cCAR-T治疗的SLE/狼疮性肾炎（LN）患者，在治疗3个月后体内自身抗体呈现阴性，并在随访46个月时，均达到无症状和无药物缓解（MFR）。
2.4 靶向BCMA的其他疗法
针对自身免疫性疾病，靶向BCMA的疗法除了通用CAR-T和自体CAR-T疗法，当前处于开发中的管线还涉及CAR-NK、单克隆抗体和抗体融合蛋白等疗法。
- CLDE-361&Clade Therapeutics
CLDE-361是由Clade Therapeutics开发的一款针对重症肌无力肌肉疾病中的BCMA的 αβ iT 细胞项目，目前处于临床前阶段，暂无更多披露信息。Clade可提供一种能够精确控制iPSC分化以实现最终造血和生成适应性αβCD4+和CD8+ T细胞的过程，用于治疗癌症和自身免疫性疾病。2024年4月，Century Therapeutics宣布收购Clade Therapeutics Inc.来增强产品线和平台。
3、缔码BCMA相关产品助力药物研发
缔码生物科技有限公司是一家专注于可成药靶点临床前研发产品和服务的生物技术公司。缔码现可提供BCMA靶点全系列产品与服务。产品包括活性蛋白、参照抗体和流式验证单克隆抗体；服务包括多种属蛋白抗体定制服务、抗体人源化和亲和力成熟服务。此外，为加速BCMA生物疗法的开发，缔码还制备了BCMA靶点单B细胞种子库，最快28天可获得先导抗体分子。目前我们已筛选出多个BCMA先导抗体分子，同时，针对部分现有的BCMA先导抗体分子进行了CAR-T或ADC分子构建及功能验证，具体数据欢迎垂询。
- 重组蛋白&抗体&稳转细胞株&CDX切片
- 缔码生物BCMA先导分子研究进展
参考文献：
[1]Yu, B., Jiang, T. & Liu, D. BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma. J Hematol Oncol, 2020, 13, 125.
[2]Bera, T.K. Anti-BCMA Immunotoxins: Design, Production, and Preclinical Evaluation. Biomolecules 2020, 10, 1387.
[3]Laurent, S. A., Hoffmann, F. S., Kuhn, P. H., et al. γ-Secretase directly sheds the survival receptor BCMA from plasma cells. Nature communications, 2015, 6, 7333.
[4]Shah, N., Chari, A., Scott, E. et al. B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: rationale for targeting and current therapeutic approaches. Leukemia, 2020, 34, 985–1005.