实体瘤靶点-前列腺干细胞抗原PSCA

前列腺癌（PC）是仅次于肺癌影响全世界男性健康的主要疾病。随着前列腺癌筛查日益普及，其成为男性中仅次于皮肤癌的最常被诊断出的癌症。

（数据来源 GLOBOCAN 2020）

1、PSCA概述

前列腺干细胞抗原（PSCA）最初是通过对人前列腺癌异种移植模型中过度表达的基因分析鉴定确认的，属于糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的表面蛋白家族成员，无跨膜和胞质结构域。

（数据来源 uniprot）

早期对 PSCA 临床应用的研究主要集中在前列腺癌上，基于作为诊断和预后生物标志物的潜在应用（PSCA 的表达随前列腺癌的分级增加，同时与晚期临床进展和转移密切相关，还与恶性前前列腺病变的恶性进展相关）。尽管研究人员认为 PSCA 参与细胞内信号传导，但关于其在正常细胞和癌细胞中的生理功能和调节机制，仍然未知。目前也尚不了解 PSCA 在正常细胞过程或癌变过程中的功能。

2、PSCA靶点开发

虽然 PSCA 功能机制有待完善，但作为显著的肿瘤细胞抗原，在局部和转移性前列腺癌以及大部分膀胱癌和胰腺癌中均高表达，是潜在的肿瘤免疫疗法靶标。例如早先研究抗 PSCA 单抗 1G8 能够通过非 Fc 依赖的独立机制在体外和体内抑制前列腺肿瘤的生长（见下图，1G8（黄色）及其 F(ab’)2 片段（紫色）均在体内抑制肿瘤生长）。

（数据来源 Gu Z, et al. Cancer Res. 2005）

另 外 与 美 登 木 素 生 物 碱 DM1（一 种 抗 微 管 剂）偶 联 的 抗 PSCA 抗 体 8D11-DM1（ADC）通过小窝途径内在化发挥治疗作用，使肿瘤体积下降到完全消退的程度。

（数据来源 Ross S, et al. Cancer Res. 2002）

但由于对实体瘤的穿透力有限以及所施用抗体的半衰期极短，因此妨碍了 1G8 和8D11-DM1的成药性。目前针对PSCA在研的两项临床试验都是CAR-T疗法。

• Bellicum Pharmaceuticals & BPX-601

Bellicum 位 于 德 克 萨 斯 州 休 斯 顿，是 一 家 临 床 阶 段 的 生 物 制 药 公 司，利 用 其GoCAR 技术平台（当 CAR-T 细胞同时结合癌症抗原和活化小分子药物 Rimiducid 时才被激活， Rimiducid 可使胞内工程蛋白发生二聚化反应，增强 T 细胞增殖和驱动免疫调节细胞因子的产生）专注于开发新的癌症细胞免疫疗法，大胆研究针对独特抗原攻击广泛实体瘤的候选产品。

（数据来源 Bellicum 官网）

BPX-601 是 Bellicum 推进最快的CAR T细胞疗法候选产品，针对过表达PSCA的胰腺癌，胃癌或前列腺癌患者。1/2 期临床试验的剂量递增阶段的数据表明，仅单剂量的 rimiducid可使BPX-601 CAR-T细胞扩增增加，并且持久性延长，相关效应细胞因子成倍升高。

整体病情控制率在 55%（12, 23）, 更多数据预计在 2022 年一季度披露。

（数据来源 Bellicum 官网）

3、PSCA小结

PSCA 在前列腺癌，膀胱癌和胰腺癌中上调，其临床应用已在这些癌症的诊断和预后中得到证明。未来研究的重点是找到 PSCA 的生理功能、配体及其下游信号传导级联关系。

（数据来源 Saeki N, Clin Cancer Res. 2010）

机制的不明朗加大了PSCA抗体药的开发难度，如果单纯只考虑 PSCA 作为特异性肿瘤抗原，靶向的 CAR-T 疗法倒是一个不错的选择。

4、缔码生物PSCA相关产品助力药物研发

缔码生物科技有限公司是一家专注于可成药靶点临床前研发产品和服务的生物技术公司。缔码现可提供PSCA靶点全系列产品与服务。产品包括活性蛋白、参照抗体和流式验证单克隆抗体；服务涵盖多种属蛋白抗体定制服务、抗体人源化和亲和力成熟服务。此外，为加速FAP生物疗法的开发，缔码还制备了PSCA靶点单B细胞种子库，最快28天可获得先导抗体分子；同时，我们目前已筛选多个PSCA抗体分子，客户第二天可以拿到分子进行功能评估验证，详情欢迎垂询。

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