实体瘤靶点-Mesothelin/MSLN

很少有肿瘤特异性抗原可用于治疗性靶向实体瘤，因为它们中的大多数都在关键正常组织中表达，而间皮素（MSLN）由于仅在可分配的组织（仅限于胸膜，腹膜和心包的间皮细胞）上表达，因此降低了非特异性毒性的风险，成为癌症免疫治疗中引人注目的靶标。

1、MSLN概述

人间皮素（MSLN）基因编码一个 71 kDa 的前体蛋白，加工成 31 kDa 的脱落形式（巨核细胞增强因子，MPF）和40 kDa的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的膜蛋白MSLN。MSLN，又称为Mesothelin，还可以通过选择性剪接或 TNF-α转化酶切割产生截短的可溶形式（血清间皮素相关肽，SMRP）。

（数据来源 Klampatsa A, et al. Expert Opin Biol Ther. 2021）

对于大多数癌症，MSLN均匀地表达分布在细胞表面，胞质表达较低。特别是在间皮瘤、上皮性卵巢癌和胰腺癌中高度过表达。

（数据来源 TCR2 官网）

异常的 MSLN 表达通过促进癌细胞增殖，局部浸润和转移以及赋予对细胞毒剂诱导凋亡的抗性，实现肿瘤的恶性转化和侵袭性。具体通过其 GPI 域直接激活细胞内途径或与其受体 CA125 / MUC16 相互作用双向起作用，组成性激活 NF-κB，PI3K 和 MAPK 的细胞内途径，从而促进细胞增殖和对凋亡的抵抗。

（数据来源 Montemagno C, et al. Int J Mol Sci. 2020）

鉴于 MSLN 的分布，致瘤功能和免疫原性，已开发出基于抗 MSLN 抗体药物，疫苗或 CAR 细胞疗法来靶向表达 MSLN 的肿瘤，并在临床前和临床试验中进行评估。

（数据来源 Hassan R, et al. J Clin Oncol. 2016）

2、MSLN靶点开发

（数据来源 clinicaltrials, 各公司官网）

• 抗体药物

罗氏 & LMB-100/RG7787：LMB-100 / RG7787 是抗 MSLN 片段抗原结合（Fab）与截短去免疫的假单胞菌外毒素（PE24）部分融合而成，在 2 期治疗胰腺癌临床试验中与紫杉醇联用效果并不理想：在接受 MTD 治疗的五名患者中有两名以 100ug/ kg 的剂量治疗，观察到了由毛细血管渗漏综合征（CLS）引起的剂量限制性毒性。严重的毒性超过了这种组合治疗的益处，同时限制了可给予的药物剂量（数据来源 Alewine C, et al. Clin Cancer Res. 2020）。罗氏计划将来将 LMB-100 与其他药物联用。

百时美施贵宝 & BMS-986148：BMS-986148 是与烷基化剂杜卡霉素（Duocarmycin）偶联的抗 MSLN-ADC 药物，并 在 被 靶 细 胞 内 化 后 引 起 细 胞 死 亡。来 自 I / IIa 期 临 床 试 验 的 BMS-986148 联 合nivolumab 的初步观察已明确指出其与降低 MSLN 阳性肿瘤的致瘤潜力相关性，更多临床暂未披露。

拜耳 & BAY94-9343 & BAY2287411：BAY94-9343 由抗 MSLN 全人源抗体与美登木素生物碱微管蛋白抑制剂 DM4 偶联组成，在最近的 Ib 期中，在包括胰腺癌在内的 MSLN 表达肿瘤患者中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性，目前正在开展针对胰腺癌治疗的 2 期临床试验（数据来源 Hassan R, et al. J Clin Oncol. 2020）；BAY2287411 是核素标记的抗 MSLN 单抗偶联物，临床前数据表明BAY 2287411 具有良好的耐受性，并且在体内通过单次或多次给药方案给药时表现出显着的抗肿瘤功效。另外，在弥散性肺癌模型中观察到显着的生存益处，目前在 1 期数据收集整理中。（数据来源 Hagemann UB, et al. Clin Cancer Res. 2019）

Harpoon Therapeutics & HPN536：Harpoon Therapeutics 是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，其核心是一种新型抗体衍生平台：TriTAC（三特异性 T 细胞激活构建体），旨在针对实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的靶向渗透和破坏，并设计与人血清白蛋白结合，以改善治疗方案。HPN536 是 MSLN-ALB-CD3ε三特异性抗体，可与表达 MSLN 的肿瘤细胞及 T 细胞上的 CD3ε结合从而导致 T 细胞活化和有效的重定向靶细胞裂解。HPN536 的第三个结构域与血清白蛋白结合可以延长血浆半衰期。在食蟹猴中，HPN536 的剂量范围为 0.1 至 10mg / kg，表现出 MSLN 依赖性药理活性，具有良好的耐受性，并显示出药代动力学以支持人类每周一次给药。早期临床数据显示 8 例正在接受治疗的患者已持续 24 周，多例患者前列腺特异性抗原减少。

（数据来源 Harpoon Therapeutics 官网）

• 细胞疗法

在过去的 3 年中，大多数针对 MSLN 的新注册临床试验都与嵌合抗原受体细胞治疗有关。细胞疗法已经成为用于治疗 MSLN 表达的实体瘤一种有效策略，目前针对 MSLN 的十几项 CAR-T，CAR-NK 细胞疗法的安全性，作用和最大耐受剂量正在 1/2 期临床试验中进行评估。我们以 TC-210 为代表来看下。

TCR2 Therapeutics & TC-210：TCR2 Therapeutics 是一家临床阶段免疫治疗公司，为患有癌症的患者开发下一代新型 T 细胞疗法。该公司独有的 T 细胞受体（TCR）平台能对天然的 TCR 复合体进行重编程，不但有望快速并持久地杀死癌细胞，还能保持较低的细胞因子释放。此外，这类创新技术无需人白细胞抗原 (HLA) 匹配，就能让 T 细胞识别肿瘤细胞。

TC-210 在 1/2 期临床试验中表明在疾病控制率（DCR）为 100％ 以及 40％的整体缓解率（ORR）和 2 例达到实体瘤疗效评价标准（1 例证实，1 例尚未证实）。此外，观察到TC-210 具有可控的安全性，没有神经毒性或肿瘤内，脱靶毒性。

（数据来源 TCR2 官网）

3、MSLN小结

早期日本卫材开发的 Amatuximab（MORAb-009，anti-MSLN mAb），基因泰克开发的 DMOT4039A（MSLN ADC）皆在 2 期临床试验后不了了之，不免让人对 MSLN 的抗体药物治疗效果质疑。虽在抗体结构和一堆药物联用方面进行改进，除了 HPN536 较为稳定，其他抗体药物临床管线均进展缓慢，怕是凶多吉少了。东边不亮西边亮，倒是在细胞疗法上，MSLN 给了细胞疗法靶向治疗实体瘤的机会，显示出可接受的“靶上，肿瘤外”毒性。

4、缔码生物MSLN相关产品助力药物研发

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