实体瘤靶点-成纤维细胞活化蛋白FAP

1、FAP靶点信息

肿瘤基质已日益被认为是肿瘤发生，耐药性，血管生成，侵袭和转移的重要参与者，该基质由与癌症相关的成纤维细胞（CAF）和细胞外基质（ECM）组成，FAP 作为 CAF 的标志物，参与调节细胞外基质，具有许多促肿瘤活性的功能。

（数据来源 Ellen Pure, et al. eLife. 2020）

FAP（也称为成纤维细胞活化蛋白α或 seprase）是一种丝氨酸寡肽酶，大多在发育过程中表达，很少在健康的成人组织中表达。然而，在病理组织（包括癌症，纤维化，关节炎，伤口或发炎）重塑部位，尤其是在成纤维细胞上，FAP 高度上调。

（数据来源 uniprot-FAP, Molecular Partners AG）

在 FAP 和成纤维细胞（CAF）相关理论研究方面，宾夕法尼亚大学研究人员进行了长期的深入研究，为 FAP 靶点的药物开发提供了理论和实验依据。这里我们按照时间轴整理了有关的信息。

在癌症的背景下，肿瘤细胞及其分泌的细胞因子（包括 TGF-β，TNF-α和 SDF-1）可诱导静息成纤维细胞成为具有更高 FAP 表达的活化成纤维细胞：

FAP 通过直接或间接接触（细胞因子，包括 IL-6，MCP-1，MIP 和 IL-1）支持肿瘤细胞存活；
FAP 重塑细胞外基质（ECM），增加肿瘤细胞的侵袭能力和转移能力；
FAP 促进与癌症相关的成纤维细胞分泌 MCP-1，介导巨噬细胞对肿瘤微环境的趋化作用，同时 FAP 抑制了 T 细胞的免疫功能，导致免疫无反应。

（肿瘤微环境中 FAP 与肿瘤细胞的相互作用，数据来源 FUMING ZI, et al. Mol Med Rep. 2015）

早 在 2000 年，斯 隆 · 凯 特 琳 纪 念 癌 症 中 心 利 用 靶 向 FAP 的 人 源 化 单 抗Sibrotuzumab 偶联放射性核素进行肿瘤成像，抗体在结肠癌中具有高度特异性的肿瘤靶向作用。而后勃林格殷格翰公司引入 Sibrotuzumab，进行了相关的临床试验，尽管临床耐受性良好，但在转移性结直肠癌的 2 期临床试验中没有显示出疗效，主要因为该单抗既不抑制 FAP 活性，也没有直接的细胞毒性或细胞抑制活性，后续也停止了该管线的开发。也许是受此开发经验的影响，后续开发者都对 FAP 抗体进行了相应修饰。（如 Roche开发的人源化 FAP 抗体偶联 IL2v 蛋白，Molecular Partners 的抗 FAP 与抗 4-1BB/CD40的 BITE 分子，温州医科大学的抗 FAP-CAR，Oncomatryx Biopharma 的 FAP-ADC）。

（FAP 相关研发临床）

2、FAP靶点药物

• Roche & RG-7461

RG-7461 是罗氏开发的一种新型的单体双特异性抗体（FAP 单抗衔接 IL-2v 免疫细胞效应 CD8+T 和 NK 细胞，从而在肿瘤微环境中选择性地促进免疫反应。一方面通过 FAP 靶向可将 IL-2v 保留在肿瘤中；另一方面 IL-2v 结构域激活了免疫已开展多项临床适应症试验。

• Molecular Partners & MP0310

MP0310 是 Molecular Partners 公司开发的一款抗 FAP 和 4-1BB 的双特异性 BITE 分用的同时发挥抗肿瘤效果。通过靶向 FAP 介导的 4-1BB 多聚化，只激活肿瘤细胞附近的免疫 T 细胞，减少副作初步临床数据表明 MP0310 安全性良好，无严重的全身毒性：a. 无肝脏毒性，免疫细胞无全身激活；b. 输注相关反应（IRRs）频繁但可控。该管线已与安进达成战略合作开发协议。

• Oncomatryx Biopharma & OMTX705

OMTX705 是西班牙临床药物开发公司 Oncomatryx Biopharma 开发的一种靶向 FAP的新型 ADC 药物，由人源化抗 FAP 抗体与溶细胞素连接生成。在体外和临床前小鼠模型中，OMTX705 单药或联合用药均显示 100% 的肿瘤生长抑制和复发时间延长。暂时处在临床前阶段。（数据来源 Myriam Fabre, et al. Clin Cancer Res. 2020）
针对 FAP 靶点开发的抗体药物作用机制也逐渐清晰：一方面靶向抑制 FAP 活性从而抑制肿瘤生长；另一方面消除基质 – 肿瘤细胞间的相互作用（尤其在实体瘤中），增加肿瘤内药物传递，促进免疫治疗药物的活性。
缔码生物目前已完成 FAP 功能抗原制备，后续即将推出FAP-缔码单克隆抗体B细胞种子库，能够快速筛选 FAP 先导抗体分子克隆，极大节约您的研发周期。欢迎咨询合作。

3、缔码生物FAP相关产品助力药物研发

缔码生物科技有限公司是一家专注于可成药靶点临床前研发产品和服务的生物技术公司。缔码现可提供FAP靶点全系列产品与服务。产品包括活性蛋白、参照抗体和流式验证单克隆抗体；服务涵盖多种属蛋白抗体定制服务、抗体人源化和亲和力成熟服务。此外，为加速FAP生物疗法的开发，缔码还制备了FAP靶点单B细胞种子库，最快28天可获得先导抗体分子；同时，我们目前已筛选30个FAP抗体分子，其中5个分子有人源化（4个猴交叉），剩下25个分子中有23个猴交叉分子，猴鼠均交叉的分子有5个。客户第二天可以拿到分子进行功能评估验证，详情欢迎垂询。

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