AACR 2022 | CD39研究进展

美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research, AACR)是规模最大的肿瘤研究学术会议之一。2022年的AACR已于4.9-4.13举行完毕。这是全球规模最大的癌症研究会议之一，聚集了来自全球各地高质量的肿瘤学研究和临床进展。
2022年4月12，Trishula Therapeutics, Inc.在该会议上公布了一项正在进行的Ⅰ期临床试验的初步结果，该试验评估了TTX-030（抗CD39单克隆抗体）联合budigalimab (抗PD-1)和FOLFOX用于局部晚期/转移性HER2阴性胃癌/胃食管交界癌患者的一线治疗。数据显示，TTX-030联合治疗一般耐受性良好，在患者体内显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象，包括综合阳性评分(CPS)小于5的PD-L1低表达肿瘤患者。

1、CD39

CD39，也称为膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1，由ENTPD1基因编码而成。CD39主要表达于内皮细胞和免疫细胞，在各种人类肿瘤中也呈现高表达，包括淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等。它是一种外核苷酶，与CD73一起，可将胞外ATP（extracellular ATP，eATP）最终降解为具有免疫抑制作用的腺苷（adenosine，ADO）。在ATP-ADO通路中，CD39是eATP水解的限速酶。

在肿瘤微环境（tumour microenvironment，TME）中，ATP和ADO发挥不同的作用：

• 累积的eATP具有免疫激活性质，能通过P2嘌呤受体 (P2XRs和P2YRs) 刺激细胞炎症反应；
• 而ADO通过其受体介导免疫抑制反应。高浓度的腺苷通过A2AR参与抑制抗肿瘤T细胞的活化、存活和效应功能。同时，腺苷可能会触发癌细胞上的某些腺苷受体(AR)，促进肿瘤细胞趋化和转移。此外，腺苷还能负向调节树突状细胞(DC)的分化和功能，进一步抑制NK细胞的增殖和杀伤功能。

抑制CD39的活性，可提高具有免疫激活性的eATP水平；减少具有免疫抑制性的ADO累积，从而激活对肿瘤的免疫反应。

肿瘤微环境中的ATP和腺苷

（数据来源：Trishula Therapeutics, Inc.官网https://www.trishulatx.com/science/）

2、TTX-30

TTX-030是首个靶向CD39的全人源IgG4抗体，也是首个进行Ⅰ期试验的CD39药物。它是由Trishula Therapeutics和艾伯维（AbbVie）合作开发。

作用机制：ADO是一种免疫抑制代谢产物，可以抑制NK细胞和T细胞。CD39是一种外核苷酶，是将ATP降解为ADO的限速步骤。TTX-030靶向抑制CD39的活性，从而使得具有免疫激活性质的细胞外ATP保持在较高的水平，也使得下游产物免疫抑制性腺苷的形成被抑制，逆转了免疫抑制。

TTX-030（抗CD39抗体）的作用机制

（数据来源：Trishula Therapeutics, Inc.官网https://www.trishulatx.com/science/）03药物研发

除了TTX-030，目前靶向CD39的一些药物列表：

此外还有Secarna的CD39的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）和Sensei Biotherap的SNS-103还处于临床前阶段。

在2022 AACR会议中，普米斯公布了其自主研发的人源化抗CD39双表位单域抗体PM1038。双表位单域抗体的设计赋予PM1038更高的CD39酶活抑制功能，使其极具临床开发潜力并有可能成为同类最优的抗CD39治疗药物，其单药或联合用药方案有望满足多种肿瘤适应症未满足的临床需求。基于PM1038构建的抗PD-1/CD39双特异性抗体在体内移植瘤模型中表现出明显优于PD-1单抗抗肿瘤作用。PM1038目前处于CMC开发阶段。

针对CD39靶点，除单药免疫疗法外，联合治疗也是研究者关注的重点方向。包括与其它腺苷通路抑制剂联用、与PD-1/CTLA-4等免疫治疗药物联用、与化疗/放疗药物联用、与过继细胞疗法联用、与通过ADCC/ADCP机制杀伤肿瘤细胞的药物联用等。

针对CD39靶点，缔码生物正在开发其免疫抗原和抗体。