Nectin-4-ADC赛道新兴靶点

在刚结束的2024 ASCO会议上，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授代表研究团队报告了迈威生物靶向 Nectin-4 ADC 创新药 (9MW2821) 用于多项晚期实体瘤的 I/II 期临床研究结果。结果显示，9MW2821 在尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌、三阴性乳腺癌等肿瘤中展现了令人鼓舞的疗效及安全性。此外，在本次会议上，石药集团以壁报的形式展示了由其研发的nectin-4 ADC药物SYS6002（CRB-701）I期临床研究数据（ChiCTR2200066256）。这项І期临床试验旨在评估SYS6002在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定SYS6002的最大耐受剂量（MTD）（如有）及II期临床研究推荐剂量（RP2D）。该项研究正在进行中，初步的研究结果显示，SYS6002（CRB-701）在晚期Nectin-4阳性实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性。那Nectin-4-究竟是什么？在肿瘤中的作用机制又是如何？当前针对其进行ADC赛道布局的药企还有哪些？

1、Nectin-4与Nectins家族

Nectin-4，又称脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白4 (PVRL4)，是一种跨膜蛋白，属于免疫球蛋白样分子的Nectins家族。Nectins家族共含有4个成员，Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3和Nectin-4，均为单次跨膜蛋白，属于 Ca 2+依赖性免疫球蛋白样分子。如下图所示，该细胞黏附分子家族具有相似的结构，由胞外结构域、一个跨膜区和一个胞质尾组成。胞外结构域包含三个Ig样结构域：一个膜远端IgV结构域，两个IgC 结构域，该结构域可与多种生长因子受体结合，包括成纤维细胞生长因子受体和 Erb-b2 受体酪氨酸激酶，这可能对细胞生长、迁移和凋亡产生重大影响。胞质尾的C端都包含一个afadin结合基序，与Nectin-4不同的是，Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3的afadin结合基序都是保守序列 Glu/Ala-X-Tyr-Val，可与 afadin的PDZ 结构域结合；而Nectin-4可通过其C末端的 Gly-His-Leu-Val 基序与衔接分子afadin结合。当Nectins与衔接分子afadin结合后，afadin会结合并募集丝状肌动蛋白组件 (F-actin)，从而促进细胞与细胞之间的粘附。值得注意的是，Nectins还存在3种剪接变体（nectin-1γ、nectin-1β和nectin-3γ）也缺乏这个保守序列。其中，nectin-1γ是缺乏跨膜区和胞质区的分泌蛋白。

Figure 1. The structure of Nectins [1]

2、Nectin-4的生物学功能与分布

Nectin-4是由NECTIN4基因编码的一种分子质量在66kDa左右的跨膜细胞粘附分子，编码基因位于位于1q23.3上。在正常组织中，Nectin-1、-2 和 -3在体内广泛表达，包括上皮细胞、神经细胞和成纤维细胞等，nectin2、3亦在无钙黏素表达的细胞中表达，如血细胞和精子细胞。与Nectin-1、-2 和 -3的广泛表达不同，Nectin-4 广泛富集于胚胎和胎盘组织，包括皮肤、扁桃体和管状结构（气管、食道和鼻咽），在成人期水平显著降低。Nectin-4的主要生物学功能是，与其他 Nectins（Nectin-1、-2 和 -3）一起，参与细胞间粘附。

3、Nectin-4在肿瘤中的作用机制

近年来发现 Nectin-4 在多种恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌 (CRC)、前列腺癌和肺癌。除了膜状形式外，非小细胞肺癌(NSCLC) 或浆液性卵巢癌患者的血清 Nectin-4 水平显著升高。这种膜蛋白的胞外结构域可以通过ADAM17和ADAM 10（一种解整合素和金属蛋白酶 17/10）从细胞表面裂解，释放出可溶性Nectin-4。PI3K/AKT是参与肿瘤发展的重要信号通路，调控细胞侵袭、增殖、凋亡等过程。Nectin-4通过该通路参与肿瘤的几个重要过程。在缺氧条件下，Nectin-4 胞外结构域被ADAM17 从细胞表面切下。Nectin-4 胞外结构域与内皮整合素-β4 相互作用并通过 Src、PI3K、AKT 和 iNOS 激活肿瘤诱导的血管生成。除了PI3K/AKT通路外，Nectin-4 还参与其他信号通路的转导过程。Nectin-4 胞外结构域诱导 CXCR4 表达。肿瘤细胞分泌 CXCR4 以吸引淋巴管内皮上的CXCL12。 CXCR4/CXC12 轴刺激 VEGF-C 和 LYVE-1 促进淋巴管内皮细胞生长和迁移。

Figure 2 The process of Nectin-4 regulating cancer development through PI3K/AKT pathway and promoting angiogenesis after hypoxia [2]

4、Nectin-4 ADC药物临床研究进展

目前全球只有一款靶向Nectin-4的ADC上市药物，即enfortumab vedotin，另外已进入临床阶段的Nectin-4 ADC药物有8款，其中进展最快的为国内迈威生物的9MW2821，目前处于临床III期。石药集团和Corbus合作开发的SYS6002/CRB-701、科伦博泰和默沙东合作开发的SKB410/MK-3120、百奥泰开发的BAT8007、礼来开发的ETx-22/LY4101174、Adcentrx开发的ADRX-706和恒瑞开发的SHR-A2102处于临床I期。

• enfortumab vedotin

enfortumab vedotin，商品名为PADCEV，是由安斯泰来与Seagen（目前Seagen已成为辉瑞子公司）联合开发的一款Nectin-4 ADC药物。该药由靶向Nectin-4的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE通过可切割的二肽连接子连接而成。当enfortumab vedotin与Nectin-4结合后，内化进入细胞内，并在溶酶体中被蛋白酶裂解，释放出细胞毒素MMAE。MMAE与微管结合，抑制细胞的分裂过程，诱导肿瘤细胞凋亡。
该药最早于2019年12月19日，被FDA批准用于治疗既往在手术前（新辅助）或手术后（辅助）、局部晚期或转移性背景下接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者。随后又接连获批尿路上皮癌治疗的多种联合疗法。在2024 ASCO上，丹娜法伯癌症研究所Antonio Giordano教授将在转移性乳腺癌口头报告专场中，介绍EV-202研究（NCT04225117）中Enfortumab vedotin在TNBC和HR+/HER2-乳腺癌队列中的疗效和安全性结局。

Figure 3. The mechanism of enfortumab vedotin（数据源于官网www.seagen.com）

• 9MW2821

9MW2821是迈威生物首款靶向Nectin-4的ADC新药。该款药是基于链间定点偶联技术开发，由特殊设计的连接子、新颖的抗体分子以及细胞毒性药物MMAE三部分组成。具有良好的肿瘤结合能力及靶向特异性，以及更加均一的组分，更加均一稳定的结构，更加优异的肿瘤递送能力。2024年5月，9MW2821获得FDA授予快速通道认定和孤儿药资格认定，是全球首款针对食管癌、宫颈癌和乳腺癌适应症披露临床有效性数据的靶向Nectin-4的治疗药物。目前，9MW2821针对尿路上皮癌适应症的临床研究已进入临床III期，进度为国内第一、全球第二；针对宫颈癌及其他适应症的临床研究已进入临床II期。在2024 ASCO会议上，9MW2821用于多项晚期实体瘤的 I/II 期临床研究结果由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授代表研究团队进行了报告。数据显示，9MW2821在晚期尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌、三阴性乳腺癌中的展现了令人鼓舞的疗效。其在安全性方面也显示出了充足的耐受性。

• BT8009

BT8009是一款Bicylce Therapeutics基于其双环多肽平台开发的Nectin-4靶向的多肽偶联药物（PDC）。该药由靶向Nectin-4的双环肽、可裂解连接子和MMAE毒素偶联而成。在临床前毒性研究中，BT8009仅显示了通常与MMAE细胞毒素有效载荷相关的一部分毒性，避免了肝脏、胃肠道和肾脏毒性。目前，BT8009正在临床上开展两项试验，一项是临床I/II期 Duravelo-1 试验（NCT04561362），该试验旨在评估BT8009单独使用和与pembrolizumab联合使用对几种Nectin-4表达相关的晚期实体瘤患者的安全性和耐受性；另一项是于2024年1月24日启动的临床II/III期试验（NCT06225596），该试验旨在评估BT8009单药和联合Pembrolizumab在局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/m UC）患者中的疗效与安全性，计划入组956例患者，目前Bicylce官网显示已经进入临床III期。

• SYS6002

SYS6002是由石药集团附属公司石药巨石生物开发的一款下一代Nectin-4 ADC药物。该药采用谷氨酰胺转移酶(mTages)定点偶联技术，该技术提高了药物的稳定性，使小分子毒素MMAE在瘤内活性高，系统毒性低。2023年2月，石药集团与Corbus Pharmaceuticals就SYS6002 (CRB-701)的开发及商业化订立总交易金额高达6.925亿美元的独家授权协议。2024年1月26日，Corbus在ASCO-GU会议上公布CRB-701的首次人体临床研究数据。数据显示，混合肿瘤人群的ORR为43%，迄今为止研究中没有停药或减少剂量。受此消息影响，Corbus公司股票开盘大涨106%，收盘暴涨250%！在2024 ASCO会议上，石药集团以壁报的形式展示了SYS6002期临床研究数据（ChiCTR2200066256）。该项研究正在进行中，初步的研究结果显示，SYS6002在晚期Nectin-4阳性实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性。

5、缔码生物Nectin-4相关产品助力Nectin-4生物药开发

缔码生物科技有限公司是一家专注于可成药靶点临床前研发产品和服务的生物技术公司。缔码现可提供Nectin-4靶点全系列产品与服务。产品包括活性蛋白、参照抗体和流式验证单克隆抗体；服务涵盖多种属蛋白抗体定制服务、抗体人源化和亲和力成熟服务。此外，为加速Nectin-4生物疗法的开发，缔码还制备了Nectin-4靶点单B细胞种子库，最快28天可获得先导抗体分子；同时，我们目前已筛选出有41个Nectin-4先导分子，其中有40个验证了人猴蛋白交叉反应，客户第二天可以拿到分子进行功能评估验证；针对部分分子，我们也正在进行ADC内吞活性及杀伤验证，具体数据欢迎垂询。

• Nectin-4蛋白&抗体

• Nectin-4先导分子研究进度

参考文献：
[1]Samanta D, Almo SC. Nectin family of cell-adhesion molecules: structural and molecular aspects of function and specificity. Cell Mol Life Sci. 2015 Feb;72(4):645-58.
Li K, Zhou Y, Zang M, Jin X, Li X. Therapeutic prospects of nectin-4 in cancer: applications and value. Front Oncol. 2024 Mar 28;14:1354543.