锌转运蛋白LIV-1能否带来“锌”机遇？

2022年6月18日，华尔街日报援引知情人士消息称，默沙东正考虑收购ADC领军公司Seagen。受此消息影响，Seagen盘中股价最大涨幅一度超过18％。截至收盘，该公司大涨12.7％，市值回到300亿美元以上。

早在2020年9月，默沙东引进Seagen的LIV-1 ADC新药Ladiratuzumab Vedotin，同时对Seagen进行10亿美元的股权投资。

1、Ladiratuzumab Vedotin

ladiratuzumab vedotin也被称为SGN-LIV1A和anti-LIV-1 ADC，是一种人源化抗体，使用Seagen专有的抗体药物偶联(ADC)技术靶向LIV-1。在LIV-1阳性肿瘤细胞给药和内化后，ladiratuzumab vedotin经过酶切释放MMAE到细胞质中。

数据来源：https://www.seagen.com/science/pipeline/ladiratuzumab-vedotin

2、LIV-1

LIV-1分子别名SLC39A6, ZIP6, Zinc transporter ZIP6。它属于锌转运蛋白SLC39A家族（又称ZIP家族）。LIV-1 (ZIP6)在1988年首次被描述为雌激素调节基因。LIV-1与ZIP家族的其他成员一起，负责将细胞外或细胞器内的锌转运到细胞质。通过控制细胞质中锌浓度，LIV-1在细胞生长，胚胎发育中发挥重要作用。同时它也可通过促进上皮-间质细胞转化（EMT）来促进肿瘤的转移。

3、LIV-1的结构与表达

SLC39A6蛋白属于LIV-1亚家族。该亚家族是由8个高度保守的跨膜结构域蛋白组成的，氨基和羧基端位于细胞质外。该亚家族的共同特征：

1. 位于跨膜结构域III和IV之间的长环区域。这个区域被称为可变区域，因为它的长度和序列在家族成员中几乎没有保守性。
2. III和IV之间的可变区域的一个特征是存在许多组氨酸残基，这是ZIP蛋白所共有的。它是一个潜在的金属结合域，它在许多ZIP蛋白中的保守性表明它在金属离子运输或调控中起作用。
3. ZIP蛋白中最大程度的保守性发现在跨膜结构域IV-VIII。

数据来源：Eukaryotic zinc transporters and their regulation.

ZIP6最早作为雌激素调节基因被发现存在于淋巴结累及的乳腺癌中。此外，LIV-1也在黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌和宫颈癌中表达。LIV-1在多种肿瘤细胞中高表达而在正常组织有限表达，使得它成为一个有效的肿瘤治疗的靶点。

4、LIV-1作用机制

正如前面所提到的，作为锌离子转运体，LIV-1在正常细胞生长发育以及肿瘤的转移中发挥重要作用，LIV-1功能的实现依赖于细胞质中的锌离子。

锌在细胞生存过程中起着至关重要的作用，包括信号转导、基因表达、减数分裂、免疫功能、凋亡控制和细胞周期进程。锌在细胞内稳态的控制主要依赖于转运蛋白ZIP家族和ZnT家族的共同调控。ZnT家族，能有效地降低了细胞质中锌的浓度。该家族在锌从细胞质流出细胞，以及锌从细胞质转到细胞器中发挥作用。

LIV-1与细胞分裂：ZIP6通过在细胞膜上形成的ZIP6/ZIP10异聚体将锌离子转运进入细胞内，从而触发有丝分裂，锌是细胞分裂所必需的。当锌内流进入细胞质的通道ZIP6/ZIP10异聚体被特异性抗体阻断时，有丝分裂被阻断。具体过程如下图：

Schematic diagram of zinc triggering mitosis

（数据来源：The ZIP6/ZIP10 heteromer is essential for the zinc-mediated trigger of mitosis.）

由STAT3诱导表达的ZIP6位于内质网膜上，在那里它与ZIP10形成异聚体。合适的刺激使ZIP6 N端断裂并移位到质膜上。定位于质膜上的ZIP6/ZIP10异聚体导致细胞圆形，锌进入细胞。锌离子改变了STAT3的磷酸化状态，将pY705STAT3转化为pS727STAT3，并与ZIP6/ZIP10结合形成异聚体。pS38Stathmin结合pS727STAT3作为ZIP6/ZIP10复合体的一部分，驱动微管重组（微管重组是有丝分裂所需的），激活pS10HistoneH3，导致染色体凝聚。在有丝分裂结束时，STAT3的C端被切割，去除Ser727，Tyr705磷酸化并恢复STAT3的转录活性。

LIV-1与肿瘤细胞迁移：EMT是胚胎发育、组织重塑以及损伤修复等正常生理活动中必不可少的过程，也是原肠形成和癌症转移过程中的一个基本事件，它使单个细胞失去其细胞粘附，导致细胞圆绕和分离，因此可促进肿瘤的转移。

ZIP6在上皮-间充质转化(EMT)中具有重要促进作用，为预测临床肿瘤扩散提供了一个新的靶点，并提示了一种依赖于ZIP6的肿瘤转移机制。ZIP6促进EMT涉及转录因子STAT3和Snail。其主要信号通路如下：

ZIP6- zip10 mediated signaling pathway in luminal epithelial breast cancer cells

（数据来源：The emerging role of zinc transporters in cellular homeostasis and cancer.）

锌转运蛋白ZIP6由STAT3转录诱导的，表达于ER膜上。并通过N端断裂激活，ZIP6转位到质膜。ZIP10可能经历同样的翻译后处理，导致质膜定位。

在质膜上，ZIP6和ZIP10以同质和异质的形式存在并介导锌内流进入细胞质。内流进入的锌会直接使GSK-3β(糖原合酶激酶3β)因磷酸化失活，或间接地通过Akt使GSK-3β失活。失活的GSK-3β无法磷酸化Snail转录因子，导致Snail滞留在核内。Snail是E-钙粘蛋白（E-Cadherin）的转录抑制因子，它通过抑制E-cadherin的表达和促进间充质性状基因(如vimentin)的表达在EMT中发挥重要作用，导致细胞粘附性丧失，促进细胞的迁移。因此ZIP6在肿瘤细胞中的高表达促进了肿瘤细胞的转移。

5、LIV-1相关产品

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