在下一代免疫检查点中：淋巴细胞激活基因3（LAG-3），T细胞免疫球蛋白和含有粘蛋白结构域的3（TIM-3），T细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域（TIGIT），T细胞活化的V结构域Ig抑制剂（VISTA），B7同源3蛋白（B7-H3）和B和T细胞淋巴细胞减毒剂（BTLA）靶点都展示出有希望的治疗潜力，谁将引领下一个“PD-1”浪潮？这篇我们来了解下 TIM-3。
（数据来源 Qin S, et al. Mol Cancer. 2019）
1、TIM概述
TIM（T 细胞/跨膜，免疫球蛋白和粘蛋白）基因家族蛋白最早在病毒学中受到关注，因为它们的磷脂酰丝氨酸（PtdSer）受体表位在增强病毒进入方面具有重要作用，随后大量数据积累表明该基因家族在调节免疫反应，包括移植免疫耐受，自身免疫，过敏和哮喘等调控方面起关键作用。在人类中，TIM家族包括 TIM-1，TIM-3和TIM-4，它们在免疫力方面具有不同的作用。
（数据来源 Freeman GJ, et al. Immunol Rev. 2010）
TIM-1是哮喘和变态反应的重要易感基因，它优先在T-helper 2（Th2）细胞上表达，并起着有效刺激T细胞活化的共刺激分子的作用。TIM-3优先在Th1和Tc1细胞上表达，并产生抑制信号，导致Th1和Tc1细胞凋亡；TIM-3 也表达在某些树突状细胞上，可以介导凋亡细胞的吞噬作用和抗原的交叉呈递。相反，TIM-4仅在抗原呈递细胞上表达，在此介导凋亡细胞的吞噬作用并在维持耐受性中起重要作用。
2、TIM-3靶点
TIM-3 是 I 型膜蛋白，也称为甲型肝炎病毒细胞受体2（HAVCR2），具有四个配体，包括半乳凝素（Gal-9），癌胚抗原细胞粘附分子1（CEACAM-1），高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和磷脂酰丝氨酸（PtdSer）。四种相关配体均与TIM-3的 IgV 结构域相互作用：Gal-9与TIM-3 上IgV的糖基化基序结合，促使钙向Th1细胞的细胞内区域流入，从而诱导细胞凋亡；CEACAM-1和TIM-3共表达，可以是顺式或反式相互作用，两种类型都可以介导T细胞免疫耐受；TIM-3与HMGB1结合以阻止核酸转运入内体，从而抑制模式识别受体介导的对肿瘤衍生核酸的先天免疫应答；PtdSer与TIM-3结合促进了凋亡小体的清除，也促进了树突状细胞（DC）对抗原的交叉呈递。其中CEACAM-1，HMGB1，PtdSer均与TIM-3的IgV域内FG-CC环结合。
（数据来源 Das M, et al. Immunol Rev. 2017）
因此开发阻断 TIM-3 上 IgV 功能结合域抑制剂，是解除 TIM-3 免疫抑制作用的前提。
3、TIM-3靶点开发
这可能不是一个开发TIM-3的好时机（前有2019年因LY3415244（PD-L1/TIM-3双特异性抗体）免疫原性问题礼来终止双抗开发，后有LY3321367临床疗效不佳暂不主动招募；诺华的MBG453疗效微弱），以至于各公司谨慎再谨慎：不主动招募，缩减临床适应症拓展，积极探索联用降低开发风险。
（数据来源 clinicaltrials, 各公司官网）
这也可能不是一个开发TIM-3 的坏时机（信达开发的IBI104（抗 TIM-3 单抗）可有效引起TIM-3内吞，从而关闭整个TIM-3介导的信号传导，与抗PD1抗体联用时显示出有效的抗肿瘤功效），换个角度另辟蹊径。盼望后续有更佳的临床疗效。
（数据来源 uang Z, et al. Antib Ther. 2020）
4、TIM-3小结
TIM-3生物学在其非经典信号，由不同类型的免疫细胞和多种配体广泛表达方面很复杂，靶向TIM-3阻断的单药治疗潜力虽颇受质疑，但在临床上更多的正在研究其与其他检查点受体的共阻断作用。作为多种人类疾病的药物靶标的潜力将推动对其生物学的进一步研究。
缔码生物科技有限公司是一家专注于可成药靶点临床前研发产品和服务的生物技术公司。缔码现可提供TIM-3靶点全系列产品与服务。产品包括活性蛋白、参照抗体和流式验证单克隆抗体；服务涵盖多种属蛋白抗体定制服务、抗体人源化和亲和力成熟服务。此外，为加速TIM-3生物疗法的开发，缔码还制备了TIM-3靶点单B细胞种子库，最快28天可获得先导抗体分子；同时，我们目前已筛选出25个TIM-3抗体分子，客户第二天可以拿到分子进行功能评估验证，详情欢迎垂询。
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| 产品类型 | 产品货号 | 产品名称 |
| 重组蛋白 | PME101442 | Human TIM3 Protein, hFc Tag |
| PME100030 | Human TIM3 Protein, mFc-His Tag | |
| PME-M100048 | Mouse TIM3 Protein, hFc Tag | |
| PME-C100041 | Cynomolgus TIM3 Protein, hFc Tag | |
| 流式抗体 | DME100083 | Anti-TIM3 antibody(DM83); Rabbit mAb |
| DME100082 | Anti-TIM3 antibody(DM82); Rabbit mAb | |
| DME100081 | Anti-TIM3 antibody(DM81); Rabbit mAb | |
| 参照抗体 | BME100008 | Anti-TIM3 (cobolimab biosimilar) mAb |
| BME100173 | Anti-TIM3(sabatolimab biosimilar) mAb | |
| 生物素标记抗体 | BME100173B | Biotinylated Anti-TIM3(sabatolimab biosimilar) mAb |
| BME100008B | Biotinylated Anti-TIM3 (cobolimab biosimilar) mAb | |
| DME100082B | Biotinylated Anti-TIM3 antibody(DM82); Rabbit mAb | |
| DME100081B | Biotinylated Anti-TIM3 antibody(DM81); Rabbit mAb | |
| DME100083B | Biotinylated Anti-TIM3 antibody(DM83); Rabbit mAb | |
| 稳转细胞株 | CEL100031 | Hu_TIM3 K562 Cell Line |
| CDX切片 | SLI100001 | M-NSG RPMI-8226 DiSliceX™ SlideSet |
- 缔码生物TIM3先导分子研究进展
