免疫检查点-CD48

信号传导淋巴细胞激活分子家族（SLAMF）受体在由范围广泛的先天和适应性免疫细胞介导的免疫应答中发挥重要作用。SLAMF 系列包含九个成员：

（数据来源 Ishibashi M, et al. Cancers. 2021）

除了SLAMF2（CD48）以外，所有的都是免疫球蛋白（Ig）超家族中的I型跨膜糖蛋白，由胞外IgV和IgC2 样结构域组成，这些结构域通过IgV样结构域具有很高的自亲和力。与此相反，SLAMF2与SLAMF4、CD2相互作用。该篇我们来看看SLAM家族这个特例靶点SLAMF2（CD48）。

1、SLAMF2/CD48概述

CD48没有细胞质结构域，通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞表面，几乎在所有造血细胞上都表达，并且在炎症条件下CD48的表达增加。

（数据来源 McArdel SL, et al. Clin Immunol. 2016）

同时，CD48基于与不同免疫细胞上的配体CD2，SLAMF4（2B4/CD244）结合，介导发挥不同免疫功能：

与CD2在T细胞上的顺式相互作用可以通过促进信号成分向TCR募集来促进T细胞活化。
与CD2的反式相互作用促进了免疫突触的组织，粘附和共刺激。
与CD244的相互作用可以调节NK细胞和CD8+T效应细胞的激活。
通过CD48的GPI中的甘露糖残基与细菌成分FimH结合，触发肥大细胞吞噬作用。

（数据来源 McArdel SL, et al. Clin Immunol. 2016）

2、SLAMF2/CD48靶点开发

尽管很明显CD48参与了多种包括粒细胞活性，T细胞活化，NK细胞功能以及抗菌素的免疫反应。并且在人类免疫介导的疾病模型中，CD48及其配体在自身免疫，炎症，过敏，感染，移植排斥和造血过程中发挥着重要作用，但仍未解开其独特免疫调节机制，所以在其治疗方法转化上进展不大。

目前，CD48 作为治疗靶标的潜力，主要依赖于 CD48 在多发性骨髓瘤（MM）浆细胞上的高度表达，可作为MM中抗体药物治疗的潜在靶点。

（数据来源 Hosen N, et al. Br J Haematol. 2012）

早先数据显示 CD48 在 90％（24 例 MM 患者中检出 22 例）以上的 MM 浆细胞中高度表达。同时在动物模型试验中，抗 CD48 单克隆抗体的给药显着抑制了肿瘤的生长。

（数据来源 Hosen N, et al. Br J Haematol. 2012）

• Seagen & SGN-CD48A

基于此去开发CD48药物的企业屈指可数，仅有Seagen尝试开发了SGN-CD48A（抗CD48抗体，ADC）。

虽然在动物模型试验中，SGN-CD48A显示出抗肿瘤活性，但在1期临床安全性评估中，考虑总体利益/风险状况，Seagen过早地终止了该管线。这可能也是因为CD48 在正常淋巴细胞和单核细胞中的广泛表达，将抗CD48抗体药物用作治疗，可能会导致严重的血细胞减少和免疫抑制；另外多发性骨髓瘤（MM）其他新优质候选靶点（BCMA，CD138，GPRC5D等）的开发，也让 CD48 没有太大优势。

3、SLAMF2/CD48小结

由于血液学毒性，抗CD48抗体药物可能不适合用于长期维持治疗。不过在SGN-CD48A和Elotuzumab（CS1 单抗）或Daratumumab（CD38）联用时产生更高的抗肿瘤活性，CD48倒不失为开发双抗的互补候选方案；另外由于CD48作用机制的不完善，在探索治疗途径时，需要考虑比较不同抗CD48阻断，激活和消耗型抗体的效果，从而指导临床药物的开发。

4、缔码生物SLAMF2/CD48产品助力药物研发

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