9月17日，第一三共和默沙东共同宣布，patritumab deruxtecan，一种潜在同类首创靶向HER3的DXd抗体ADC，3期肺癌临床试验HERTHENA -Lung02达到了无进展生存期(PFS)的主要终点。与铂类加培美曲塞诱导化疗和培美曲塞维持化疗相比，有统计学上显著改善。这也进一步验证了HER3靶点的在肺癌治疗中的可成药性。那目前靶向HER3药物临床进展如何？布局药企又有哪些？
1、HER3/ERBB3结构
人类表皮生长因子受体3（HER3），也称为受体酪氨酸蛋白激酶ERBB3，是一种膜结合蛋白，属于ERBB/HER受体酪氨酸激酶(RTK)家族。在哺乳动物中，有四种ERBB/HER受体，分别是：EGFR (ERBB1/HER1)、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。多项研究表明，ERBB/HER受体在动物发育过程中发挥关键作用，其功能改变可能导致某些类型肿瘤的病理生理发展[1][2]。其中，HER3因其在非细小细胞癌（NSCLC）发病机制中的独特作用及其对患者预后的影响而越来越受到重视。
HER3由Kraus等人于1989年发现[3]，在人类中由位于12q13染色体的ERBB3基因编码。该基因包含23,651个碱基对，编码的HER3蛋白包含1342个氨基酸。与其他ERBB受体酪氨酸激酶家族成员一样，HER3蛋白包含一个胞外域、一个跨膜结构域和一个胞内域。其中，胞外域又由四个亚结构域 (I-IV) 组成，亚结构域I和III富含亮氨酸，主要参与配体结合。亚结构域II和IV富含半胱氨酸，很可能通过形成二硫键来促进蛋白质构象和稳定性。亚结构域II还包含二聚体形成所需的二聚化环。胞内域包含近膜结构域、酪氨酸激酶结构域和具有可磷酸化残基的C末端尾部 [4] [5]。
Figure 1. Schematic representation of the structural changes and activation of ERBB/HER receptors [6]
HER3能与配体heregulin和神经调节蛋白（NRG2）结合。如Figure 1所示，在没有配体的情况下，亚结构域II和IV之间的直接分子内相互作用使HER3处于无活性构象；当配体与子亚结构域I和III结合时，会诱发HER3胞外结构域的构象变化，使位于亚结构域II中的二聚化臂暴露在外。二聚化臂可以使HER3与另一个ERBB RTK成员或HER3单体进行分子间互作，形成异二聚体或同质二聚体[7][8]。
2、HER3/ERBB3信号通路
HER3 广泛表达于人类成人组织，包括胃肠道、泌尿道、呼吸道、生殖道、皮肤、内分泌和神经系统的细胞。与其他ERBB受体酪氨酸激酶家族成员不同，它们在与配体结合后可以通过自身磷酸化而被激活，而ERBB3存在激酶缺陷，其自身磷酸化活性仅为EGFR的1/1000，并且没有磷酸化其他蛋白质的能力[9]。如前所述，HER3的胞外域与配体结合后，会呈现活性构象。由于HER3存在激酶缺陷，所以HER3只能进行弱的自身磷酸化。不过，HER3可以与其他受体酪氨酸激酶(RTK)形成异二聚体，从而有效地实现胞质域的磷酸化。HER3的主要二聚化伙伴是HER2。当异二聚体形成时，MAPK通路和AKT通路都会被激活，这两条通路的激活可调控参与多种细胞反应的基因，例如细胞周期控制、增殖、存活、代谢、细胞凋亡和血管生成。 另外，HER3本身也会受到不同水平的调控，比如：2种泛素连接酶NEDD4和NRDP1可介导其泛素化和蛋白酶体降解。受AKT调控的去泛素化酶USP8可负向调控 NRDP1。活化的雄激素受体(AR)也通过与NRDP1启动子区域结合并激活NRDP1转录来控制 HER3水平。
Figure 2. Regulation of HER3 and downstream signaling [10]
3、靶向HER3药物临床研究进展
虽然没有证据表明HER3过表达、组成性激活或突变本身会致癌，但其作为HER2的二聚体伙伴，与生长、增殖、化疗耐药以及促进侵袭和转移有关。目前已在多种类型肿瘤中发现HER3表达或过表达，比如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌和头颈癌等。目前，靶向HER3的药物共计有113款，其中临床前阶段药物数量最多，达到56种；临床2期和临床1期药物数量较少，分别为8种和7种。不过已经申请上市和临床申请批准的药物各有1种，这也表明该赛道具有较高的可行性。处于临床阶段的靶向HER3药物类型也呈现多样化的特点，包含ADC、单克隆抗体、双特异性抗体和疫苗等，其中ADC药物数量占绝对主导地位。
Figure 3. Therapies against HER3 under clinical development [6]
3.1 HER3 ADC药物
不完全统计，目前全球靶向HER3的ADC药物共计有43款，其中有62.7%（27款）处于临床前阶段，处于临床阶段占总数的23%（10款），目前暂未有获批上市的药物，最高研发阶段为临床3期，药物详情及布局企业如下表所示：
- 伦康依隆妥单抗
伦康依隆妥单抗，又称为BL-B01D1，是由四川百利天恒子公司Systimmune开发的一款基于双特异性拓扑异构酶抑制剂（Ed-04）的ADC药物，是全球首个进入临床阶段的双靶点EGFR&HER3抗体偶联药物，其DAR值在7.5和8之间。四价BL-B01D1具有两个结合域，用于不同的生长因子受体，可驱动癌细胞增殖和存活。BL-B01D1可阻断EGFR和HER3向癌细胞发出的信号，从而减少增殖和存活信号。在抗体介导的内化后，BL-B01D1会运送到癌细胞溶酶体并释放其治疗有效载荷，从而诱导导致癌细胞死亡的基因毒性应激激活途径。2023年12月，百利天恒以8亿美元首付款，潜在总价值最高达84 亿美元，将BL-B01D1 授权给BMS，根据协议，BMS将独家负责BL-B01D1在除中国大陆外全球其他地区的开发和商业化。
目前，BL-B01D1已启动7项3期临床。分别是：BL-B01D1-301（NCT06382116）针对伴有EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，经EGFR-TKI治疗，对比铂类化疗；BL-B01D1-302（NCT06382129）针对局部晚期或转移性EGFR野生型非小细胞肺癌，经过抗PD-1/PD-L1单克隆抗体+铂类化疗，对比多西他赛；BL-B01D1-303（NCT06118333）针对复发性或转移性鼻咽癌，PD-1/PD-L1单克隆抗体作为最后一线治疗+至少两线铂类化疗，对比化疗（多西他赛、卡培他滨、吉西他滨）；BL-B01D1-304（NCT06500026）针对复发性小细胞肺癌，经过抗PD-1/PD-L1单克隆抗体和铂类化疗，对比拓扑替康。BL-B01D1-305（NCT06304974）针对复发性或转移性食管癌，PD-1/PD-L1+铂类化疗失败后，对比化疗（伊立替康、紫杉醇、多西他赛）；BL-B01D1-306（NCT06343948）针对局部晚期复发性或转移性HR+/HER2-乳腺癌，至少经过一种化疗治疗，对比化疗（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨）；BL-B01D1-307（NCT06382142）针对无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，经过紫杉醇类药物治疗，对比化疗（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨）。
- 德帕瑞妥单抗
德帕瑞妥单抗，也称为U3-1402，是第一三共制药研发的一种靶向HER3的抗体偶联药物（HER3-DXd）。U3-1402由完全人源化抗HER3 IgG11单克隆抗体通过四肽可裂解连接物与拓扑异构酶I抑制剂共价连接，DAR值为7.8。目前由第一三共和默沙东共同开发和商业化。2024年9月17日，默沙东和第一三共宣布，patritumab deruxtecan治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期HERTHENA-Lung02研究（NCT05338970）达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。与铂联合培美曲塞诱导化疗后再接受培美曲塞维持化疗相比，patritumab deruxtecan治疗后患者实现显著的PFS统计学改善。早在2023年12月，FDA基于II期HERTHENA-Lung01研究受理patritumab deruxtecan的生物制品许可申请（BLA）并授予其优先审评资格，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。2024年6月，第一三共和默沙东收到FDA就该BLA发出的完整回复函（CRL），其上市申请被FDA延期批准，原因是第三方生产设施的问题。
此外，HER3 ADC药物还有恒瑞医药的HR-A2009、宜联生物的YL202、映恩生物的DB-1310、信达生物的IBI133等。其中，SHR-A2009于2024年1月获得FDA授予快速通道资格，用于治疗经第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂和含铂化疗后疾病进展的EGFR突变的转移性NSCLC。
3.2 HER3双特异性抗体
不完全统计，目前全球靶向HER3的双特异性抗体共计有12款，其中有5款处于临床前阶段，处于申请上市阶段的药物有1款，临床3期的也仅有1款，其余的为无进展和终止状态。
- Zenocutuzumab
Zenocutuzumab，又称为Zeno或MCLA-128，是由Merus NV开发的一款靶向HER2/HER3的双特异性抗体。该双抗主要是通过与HER2特异性结合并有效阻止HER3与NRG1或NRG1融合蛋白的相互作用，显示出对NRG1+癌症的潜在疗效。2023年6月，FDA已授予Zeno突破性疗法认定；2024年5月，美国FDA接受了Zenocutuzumab的生物制品许可申请(BLA)，并授予其优先审评资格，用于治疗神经调节蛋白1融合阳性(NRG1+)非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌(PDAC)患者。Merus首席医疗官Andrew Joe博士指出，Zeno有可能成为首个针对NRG1+肺癌和胰腺癌患者的靶向疗法，并可能比目前可用的疗法有实质性的改善。
- Izalontamab
Izalontamab，又称为SI-B001，是由百利开发的一款具有First in Class潜力的EGFR/HER3双抗，能够阻断肿瘤细胞表面的EGFR与其配体EGF、HER3与其配体NRG1的结合，抑制由此引发的EGFR同源二聚体及EGFR与HER3异源二聚体的形成，从而进一步抑制了EGFR和HER3相关的信号传导通路，达到抑制肿瘤细胞的增殖、存活和转移，进而杀灭肿瘤细胞的目的。目前，该药物正在针对非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等多个适应症开展6项临床研究，并在多个2期临床试验中表现了具备突破性疗效的有效性和良好的耐受性。其中非小细胞肺癌适应症的临床研究已进入3期，有望于2024-2025年在国内获批上市。此外，SI-B001联合多西他赛的临床也已获得FDA批准。
3.3 HER3单克隆抗体
不完全统计，目前全球靶向HER3的单克隆抗体共计有24款，其中有6款处于临床前阶段，处于临床阶段的有4款，其余的为无进展和终止状态。
- KTN-3379
KTN-3379，也称为CDX-3379，是由Celldex Therapeutics开发的人源IgG1λ单抗，可与HER3结构域Ⅱ和Ⅲ之间边界的独特表位具有非常高的亲和力。KTN-3379与该表位结合后，可将HER3锁定在其非活性构象中，从而抑制配体依赖性和配体非依赖性的HER3活化。临床前研究表明，CDX-3379联合西妥昔单抗或BYL719（一种PI3Kα选择性抑制剂）可增强HNSCC异种移植模型的生长抑制。目前最高的研发阶段为临床2期。
- Lumretuzumab
Lumretuzumab，也称为RG7116，是由罗氏开发的糖工程人源化IgG1单抗，可与HER3的结构域Ⅰ以高亲和力特异性结合，lumretuzumab通过阻止配体heregulin与HER3结合来抑制HER3异二聚体化和磷酸化，从而抑制基于细胞系的小鼠模型中肿瘤的生长。目前最高的研发阶段为临床2期。SIBP-03是由上海生物制品研究所自主研发的一款靶向HER3 IgG1单抗，是国内首款获得临床批件的抗HER3抗体药物。目前最高的研发阶段也为临床2期。
靶向HER3的药物除了以上几种生物药类型，还有小分子化药、融合蛋白、疫苗和CAR-T疗法等。小分子化药以阿斯利康开发的AZD-8931临床进展最快，目前处于临床2期；疫苗药物均处于临床前，布局药企包括Imugene和Harvard Medical School；融合蛋白以深圳信立泰的SAL-007临床进展最快，目前处于临床2期。
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