血液肿瘤靶点-CD33/Siglec-3

上篇我们介绍了CD22，今天我们介绍的 CD33(Siglec-3），也同属唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素家族（Siglecs）成员。

（数据来源 Duan S, et al. Annu Rev Immunol. 2020）

1、CD33靶点概述

与 CD22 相同的是，CD33 也具有抑制细胞信号级联反应，以及内化特性；

（数据来源 Duan S, et al. Annu Rev Immunol. 2020）

不同的是CD33 没有 CD22 那么保守：虽然胞外域只有 V 区和 C2 区两个 Ig 样结构域，但存在多种同工型的剪接变体。其中CD33∆E2变体（缺失 V 结构域）功能与全长 CD33差异较大，这个情况在早期药物开发未被发现造成了一些影响（下文会详细提到）。

（数据来源 Laszlo GS, et al. Oncotarget. 2016）

另外 CD33 过度表达于白血病原始细胞，以及髓细胞性白血病起始细胞，但在原始干细胞和多能祖细胞中不存在，尽管它在常见的髓样前体中表达，但其在成熟粒细胞和循环巨噬细胞上的水平较低，这种特异性使其成为 AML（急性髓细胞样白血病）免疫治疗的诱人靶点。

2、CD33靶点开发

Gemtuzumab ozogamicin（GO，辉瑞，CD33 单抗 +N- 乙酰 – 卡奇霉素）是目前唯一获批上市靶向CD33的抗体药物。

（数据来源 Walter RB, et al. Blood. 2012）

GO 曾在 2000 年就获得 FDA 批准（第一款获批的 ADC 药物），不过后期辉瑞因该产品的安全性和在临床试验中缺乏临床效益，于 2010 年撤回，然后以较低的给药剂量对 GO 进行重新设计临床试验（在第1、4、7天给予GO诱导剂量为 3mg/m2，之前是在第1和14天为 9mg/m2），降低了肝静脉闭塞性疾病和早期死亡风险，2017 年 FDA 重新批准了 GO上市。

由于 GO 主要识别 CD33 的胞外 V 区，在 GO 对诱导表达 CD33 变体的人类急性淋巴细胞白血病细胞系（ALL；RCH-ACV，REH和RS4;11）的细胞毒性研究中显示，GO无法结合CD33∆E2变体（缺少V区结构）发挥细胞毒性，降低了治疗功效。

（数据来源 Laszlo GS, et al. Oncotarget. 2016）

其他药物开发：

（数据来源 clinicaltrials, 各公司官网）

从上表中看出，抗体药物大部分都处于搁置状态，主要还是因为 CD33 表达亚型的复杂性造成了药物的靶向和功能效用受限，另外就是细胞毒性安全问题。CAR-T 疗法方面，CD33 适应症单一（多用于急性髓细胞样白血病），和 CD22、CD123 重叠度高，竞争更为残酷一些。

另外 Alector 公司的 ALOO3 抗体格外显眼：基于 CD33（含胞外 V 结构域）抑制体外小胶质细胞对不溶性、毒性淀粉样蛋白的吸收和清除，封闭 CD33 为治疗和 / 或预防阿尔茨海默症可能有潜在治疗效果。（参考 Griciuc A, et al. Neuron. 2013）

3、CD33小结

考虑到CD33各种变体的存在，对于CD33+恶性肿瘤的治疗，将治疗药物引向细胞∆E2 变体）可能是有利的，因为它将提供抗体结合位点最大可能的丰度；同时考虑其他适应症的探索（比如阿尔茨海默症）也是避开同质化竞争的一种策略。

4、缔码生物CD33产品助力药物研发

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