血液肿瘤靶点-CD22/SIGLEC2

1、CD22概要

CD22(Siglec-2）属于唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素家族（Siglecs）成员，是一种 I型跨膜蛋白，可特异性结合含唾液酸（Sia）的聚糖，并通过其免疫受体酪氨酸抑制性基序（ITIM）抑制B细胞受体（BCR）信号传导，发挥维持体液免疫稳态的作用。

（数据来源 Lanza F, et al. Cancers. 2020）

CD22 在 B 细胞发育的早期主要在细胞内表达，包括 pro-B 和 pre-B 细胞，并且随着B细胞成熟度的提高，这种表达转移到跨膜。CD22在成熟的 B 细胞中表达最高，并在大多数B细胞恶性肿瘤中表达，包括急性淋巴细胞白血病（B-ALL），非霍奇金淋巴瘤（NHL）和毛细胞白血病（HCL）。特别在>90％的 ALL 患者中，白血病细胞上表达 CD22。

（数据来源 Martino M, et al. Int J Mol Sci. 2021）

在与 B 细胞相关的众表面分子中，CD22 脱颖而出不仅是因为它是众多肿瘤细胞表面特异性抗原靶标；同时 CD22 具有胞吞内化特性。

（数据来源 Duan S, et al. Annu Rev Immunol. 2020）

因此CD22成为抗体-药物偶联物（ADC）递送细胞毒性药物的理想靶标。

（数据来源 Natalie Uy, et al. J Blood Med. 2018）

2、CD22靶点开发

靶向CD22的药物开发可分为前ADC时代和后CAR T时代，已经获批3款ADC药物，还有两款 ADC处于3期临床试验阶段，以及十几款 1、2 期的CAR T疗法药物。

（数据来源 clinicaltrials, 各公司官网）

简单介绍下靶向 CD22 ADC 药物的脉络以及每款药背后不得不提的故事：

（数据来源 clinicaltrials, 各公司官网）

• inotuzumab ozogamicin

由辉瑞开发，基于该抗体在临床前模型中具有活性并且在惰性淋巴瘤中具有高应答率，因此开发出了用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗的抗体，但 3 期试验结果令人失望，后被转移到 CD22（+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的治疗中并在 17 年获批上市。

• moxetumomab pasudotox

由阿斯利康开发，在针对急性淋巴细胞白血病（ALL）2 期研究在中期分析中因完全缓解率（CR）未达到 1 期目标而终止，后对罕见病毛细胞白血病（HCL）开展临床试验成功达到持久完全缓解（CR）在 18 年获批上市。

• pinatuzumab vedotin

该抗体药就比较苦闷，由罗氏开发，因为旗下还有另一款针对相同适应症复发难治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的抗体药物 Polatuzumab vedotin（靶向 CD79b ADC），在对比试验中疗效没 pk 过，而惨遭淘汰，后者在 19 年获批上市。

• Epratuzumab

这款抗体要可就更坎坷了，先是由 UCB 公司 2006 年从 Immunomedics 手里高价买下这一药物非肿瘤疾病领域的全球销售权，结果在 2016 年以系统性红斑狼疮（SLE）临床三期研究宣告失败告终；同时Immunomedics 自己还开展了肿瘤疾病领域急性淋巴细胞白血病（ALL），目前在三期临床试验阶段，不过 2020 年吉利德 210 亿美元收购Immunomedics，该管线暂时处于搁置状态。

• SM03

SM03 比较有意思，它是由中国抗体制药开发，同时也是该公司旗舰在研药物，目前处于3期临床阶段。公司掌舵人梁瑞安博士曾在 Immunomedics 工作 9 年，回国后开发了 SM03，SM03 的氨基酸序列与epratuzumab 不同，但与 epratuzumab 靶向CD22相同的表位结构域，不过SM03回避了其他热门适应症赛道的竞争，选择了类风湿关节炎（RA）适应症。

• CD22 CAR-T

从CD22 CAR-T临床试验上能看出，CD22大多是作为扩大CD19 CAR T细胞治疗的补充（包括 CD20），多靶点联合使它们能够靶向CD19（-）逃脱血液肿瘤，同时保留其前期功效。

3、CD22小结

尽管CD22在恶性B细胞上高表达，但仅靶向CD22的裸抗体在临床试验中几乎没有另外在 CD22 抗体的前期开发中有2个门槛：一方面因为CD22表位重糖基化严重影响抗体药物的靶向结合力，所以开发高亲和力抗体比较困难；另一方面抗体药物与表面CD22的结合会导致快速胞吞内在化，从而难以开发合适的测定手段来监测药物生物活性在体内、外试验期间的变化。

4、缔码生物CD22相关产品助力药物研发

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