据统计，目前已有多种针对 GDF-15 的药物，其中一些因面临挑战或被中止而停止研发。在其他候选药物中，许多仍处于早期开发阶段，包括临床前和临床试验阶段。具体而言，一些药物已经进入了临床试验的第一阶段（Phase 1）和第二阶段（Phase 2）。这些药物涵盖了单克隆抗体、融合蛋白、小分子药等多种类型。在这些临床药物中，适应症最多的是肥胖，这也是该靶点作为减肥药靶点的一个重要契机，接下来我们深入了解下一些关于GDF-15及其治疗潜力的相关信息。
1.GDF-15结构及分布
生长分化因子 15 (GDF-15) 是一种多功能细胞因子，属于转化生长因子-β (TGF-β) 超家族。GDF-15 也称为 MIC-1（巨噬细胞抑制细胞因子 1）、PTGF-B（胎盘转化生长因子-β）、PDF （前列腺衍生因子）和 NAG-1（非甾体抗炎激活基因-1），是神经胶质细胞衍生的神经营养因子 (GDN) 家族和 TGF-β 超家族的远亲成员，PTGF-B和PDF属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族的 GDF 亚家族的蛋白质。GDF-15 与 TGF 家族的其他成员（如 TGF-β1）只有 30% 的序列同源性，表明其生物活性不冗余。 GDF-15 基因位于 19 号染色体上，由两个外显子组成，中间由一个内含子隔开，最初是一种无活性的分子量约为 35kDa的前体蛋白，含有 308 个氨基酸，N 端有一个 29 个氨基酸的信号肽。随后，Furin酶在RXXR位点处切割前肽和成熟肽。后者是GDF-15的活性形式，以二聚体蛋白的形式分泌，包含224个氨基酸，分子量约为25kDa[1]。
Figure1.Structure of GDF-15. [1]
(Cited from Growth differentiation factor 15 (GDF-15) in kidney diseases. Adv Clin Chem, 2023. )
GDF-15 的作用是多效性的，但具有细胞特异性，并且依赖于微环境，根据细胞和微环境的状况，它可以产生保护作用和不利作用。虽然 GDF-15 的表达可以通过炎症介质刺激，但据报道其主要作用是抗炎和促纤维化。GDF15 存在于多种细胞中，包括心血管系统、免疫系统和肾脏中的细胞。在生理条件下，胎盘是唯一表达高水平这种蛋白质的组织，其水平在妊娠晚期达到峰值，这种应激反应细胞因子的表达在许多病理条件下都会增加，例如损伤、缺血和其他形式的氧化和/或代谢应激，这引起了人们对其作为人类疾病（癌症、心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病和肾损伤）的生物标志物的潜在效用的兴趣。
2.GDF-15介导的信号通路
GDF超家族的成员刺激特定受体，导致调节免疫和其他细胞反应的细胞内信号传导。GDF-15 对 GFRAL (B) 具有高亲和力，GFRAL 是 TGF-β 超家族配体不同类别受体的远亲，并与 RET（受体酪氨酸激酶）形成复合物，然后激活细胞内信号通路，促进各种生物学效应。GDF-15 刺激 Pl3K/Akt/eNOS/NO 信号通路，保护内皮细胞免受 ROS（活性氧）侵害。 GDF-15 还通过抑制 NF-kB/JNK 激活来保护内皮细胞免受高葡萄糖诱导的细胞损伤。GDF-15 通过磷酸化 ERK、AKT 和 PLC-y 来刺激肥大、细胞增殖和分化。p53 蛋白由氧化应激诱导并对靶细胞具有抗凋亡作用，是 GDF-15 的直接分子生物学靶点。受 p53 蛋白表达抑制的促生存蛋白 ATF3 与 GDF-15 的细胞存活作用有关。GDF-15 已证明可通过 ALK 1-7 和磷酸化 Smad2/3 和Smad1/5/8 来保护心脏等[2]。
Figure2. Intracellular signaling pathways.[2]
(Cited from Adela, R. and S.K. Banerjee, GDF-15 as a Target and Biomarker for Diabetes and Cardiovascular Diseases: A Translational Prospective. J Diabetes Res, 2015. 2015: p. 490842.)
3.针对GDF-15靶点的临床药物进展
目前针对GDF-15靶点的临床在研药物共15种，处于临床前阶段药物有10种，有1种药物已经处于临床申请批准阶段，相比之下，临床2期和临床1期阶段的药物数量较少，分别有2款药物。
3.1 单克隆抗体
目前临床阶段靶向GDF-15的单克隆抗体药物有7种，这些药物均为GDF-15抑制剂。最高临床阶段为临床2期，处于这一阶段的药物有两款，分别是辉瑞开发的Ponsegromab和CatalYm开发的Visugromab。其次是处于临床1期的药物，是一款由AVEO开发的Rilogrotug。另外还有四款药物处于临床前阶段，分别是Flame Biosciences开发的FL-501，Juvenescence的GDF15 mAb，康源博创的H53E5-8V2和南京维立志博的LBL-049。
- Ponsegromab
在今年9月14日，辉瑞宣布了其研发的GDF-15抑制剂Ponsegromab的二期临床研究结果，在所有测试的剂量中，ponsegromab组均达到了体重相对于基线的变化，与安慰剂相比，在12周时评估的最高剂量下体重平均增加5.6%；ponsegromab在所有剂量水平下均被认为安全且耐受性良好的，而且在测试的最高剂量下，患者食欲和恶病质症状、身体活动和肌肉质量较基线有所改善。
- Visugromab
CatalYm于今年7月16日宣布已完成1.5亿美金的融资，将用于其开发的人源化单克隆抗体Visugromab的二期临床研究。Visugromab可中和肿瘤衍生的GDF-15，是一种局部作用的免疫抑制剂，可促进免疫疗法耐药性。此前在2024年ASCO年会上公布了1期临床研究结果，使用 Visugromab 中和 GDF-15 可逆转关键的癌症耐药机制，通过重新激活免疫细胞和肿瘤浸润来恢复有效的抗肿瘤反应。Visugromab 在临床1期试验中已展现出良好的安全性，目前正在针对多种实体瘤适应症开展临床2期研究。
3.2 其他类型药物
除单克隆抗体外，针对GDF-15靶点的其他药物类型有纳米抗体、融合蛋白、重组蛋白和小分子化药，适应症多为肥胖。其中由美国强生开发小分子药物JNJ-9090处于临床1期阶段，这是一款GDF-15调节剂，其作用机制主要是通过激活GFRAL受体来促进产热和脂解。这些靶向GDF-15的临床前阶段药物种类丰富，也为未来的药物研发提供了积极的信号。
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参考文献：
- Delrue, C., et al., Growth differentiation factor 15 (GDF-15) in kidney diseases. Adv Clin Chem, 2023. 114: p. 1-46.
- Adela, R. and S.K. Banerjee, GDF-15 as a Target and Biomarker for Diabetes and Cardiovascular Diseases: A Translational Prospective. J Diabetes Res, 2015. 2015: p. 490842