解锁膜蛋白研究新纪元：Nanodisc助力AI制药与冷冻电镜解析

近年来，AI制药（AI-driven Drug Discovery）和冷冻电镜（Cryo-EM）的快速发展，使得许多曾被视为“不可成药”（undruggable）的蛋白靶点逐渐揭开神秘面纱。其中，膜蛋白（Membrane Proteins）作为药物研发的关键靶点，在AI和冷冻电镜技术的双重推动下，正迎来前所未有的突破。

然而，膜蛋白的研究一直存在巨大挑战，例如难以稳定提取、容易变性、结构解析困难等，这使得传统研究方法（如X射线晶体学）难以获得高分辨率结构。幸运的是，Nanodisc技术的出现为膜蛋白的研究提供了一种更接近生理状态的解决方案，特别是在Cryo-EM研究中展现出巨大优势。

本期推文，我们将深入探讨膜蛋白、AI制药、冷冻电镜三者的关系，并介绍Nanodisc在膜蛋白研究中的独特优势及其应用潜力。

1. 膜蛋白、AI制药与冷冻电镜：为何成为热门研究方向？

膜蛋白、AI制药和冷冻电镜这三者在近年的生物医学研究中成为了热门方向，因为它们共同推动了药物开发的突破，特别是在靶向治疗和精准医学领域。以下是它们成为研究热点的几个关键原因：

1.1 膜蛋白在药物开发的关键意义

膜蛋白广泛分布于细胞膜，承担着重要的生理功能，如物质运输、信号传导、细胞通讯。它们在人体内的正常运作对维持生命活动至关重要，因此成为药物开发中的关键靶点。根据研究，约60%的FDA批准的药物靶向膜蛋白，体现了其在药物开发中的重要地位。以下是几个主要的膜蛋白类型及其在药物开发中的应用：

• G蛋白偶联受体（GPCRs）：GPCRs是药物开发中最常见的靶点之一，约30%的处方药物都靶向GPCRs。常见的GPCR类药物包括β受体阻滞剂（用于治疗高血压、心力衰竭等疾病）和阿片类镇痛剂（用于缓解剧烈疼痛）。这些药物通过与GPCRs结合，调节信号传导路径，从而发挥药理效应。
• 离子通道（Ion Channels）：离子通道在神经信号的传递中起着至关重要的作用，许多抗癫痫药物和镇痛药物都是通过调节离子通道的功能来起作用的。例如，抗癫痫药物通过抑制钠离子通道的活性，减缓神经冲动的传递，控制癫痫发作。
• ABC转运蛋白（ABC Transporters）：ABC转运蛋白是细胞膜上的一类重要蛋白，参与物质的跨膜转运，包括药物的外排。P-gp（P-糖蛋白）是其中一个重要的转运蛋白，它与癌症的耐药性密切相关。许多癌症治疗药物通过靶向ABC转运蛋白来克服耐药性，从而提高治疗效果。

尽管膜蛋白具有重要的药物开发潜力，但其天然结构的复杂性和不稳定性使得研究和药物开发面临巨大的挑战。膜蛋白往往难以提取、纯化和稳定，且在实验过程中容易发生变性，这使得传统的结构解析方法（如X射线晶体学）难以获得高分辨率的结构数据。因此，尽管膜蛋白在药物开发中具有巨大潜力，但其解析的进展一直较为缓慢。

1.2 AI在膜蛋白药物开发中的作用

近年来，人工智能（AI）在蛋白质结构预测、分子对接和药物筛选等领域取得了显著进展，尤其在膜蛋白研究中，AI的应用正在推动药物开发和生物学研究的突破。具体而言，AI在膜蛋白研究中的应用可以总结为以下几个方面：

• 膜蛋白结构预测：膜蛋白的复杂结构使得其解析一直面临挑战。AI技术，尤其是AlphaFold2，已经在蛋白质结构预测领域取得了巨大进展。AlphaFold2利用深度学习模型，能够高效准确地预测许多膜蛋白的三维结构。这一突破大大提高了研究效率，并为药物开发提供了更为精确的靶点结构数据，进而推动了膜蛋白相关药物的发现。
• AI结合分子对接（Molecular Docking）进行药物筛选：AI技术还可以与分子对接结合，分析膜蛋白与配体的相互作用。通过对大规模分子库的虚拟筛选，AI能够预测潜在的候选药物分子，并提高筛选的准确性。这种方法不仅大大降低了实验筛选的成本，而且可以加速药物开发的进程，特别是在面对膜蛋白这类复杂靶点时，AI可以有效弥补传统方法的不足。
• 优化膜蛋白稳定性，提高冷冻电镜解析成功率：膜蛋白的稳定性问题一直是冷冻电镜（Cryo-EM）研究中的一大挑战。AI可以通过分析膜蛋白的构象变化，预测膜蛋白在不同条件下的稳定性。结合AI对膜蛋白的动态结构预测，Cryo-EM能够获得更为精准的膜蛋白结构信息，从而提高解析成功率。AI的帮助使得Cryo-EM在膜蛋白研究中的应用更加高效，为结构生物学、药物研发等领域带来新的突破。

通过这些应用，AI不仅加速了膜蛋白研究的进程，还为药物研发提供了更为精确和高效的工具，极大推动了针对膜蛋白的新药开发。

1.3 冷冻电镜：膜蛋白结构解析的革新技术

冷冻电镜（Cryo-EM）是近年来生命科学领域最重要的技术之一，2017年，Cryo-EM技术的三位贡献者获得了诺贝尔化学奖，标志着该技术在结构生物学中的巨大突破。Cryo-EM通过在液氮温度下迅速将样品冷冻（通常是用液态乙烷）到玻璃态冰中，能够有效地保护蛋白质的天然构象。此方法的突破性进展体现在两个方面：一是无需结晶，二是能够捕捉到多种不同构象，甚至是快速变化的动态构象，这对膜蛋白等复杂结构尤其重要。

Cryo-EM在膜蛋白解析中的优势

• 无需结晶：膜蛋白往往难以结晶，这使得传统的X射线晶体学方法对膜蛋白的解析受到限制。Cryo-EM通过不需要结晶的特点，解决了这一问题。
• 适用于大分子复合物：Cryo-EM非常适合解析大分子复合物，这对于研究膜蛋白及其与其他分子的相互作用尤其重要。例如，膜蛋白通常以复合物的形式与其他生物大分子（如配体、辅因子）共同工作，而Cryo-EM能够提供这些复合物的高分辨率结构。
• 捕捉动态构象：膜蛋白不仅有复杂的三维结构，还有大量的构象变化，传统方法无法捕捉这些动态变化。Cryo-EM能够记录多个状态的蛋白质构象，从而为科学家提供有关膜蛋白如何与配体或其他分子相互作用的详细信息。

近年来，Cryo-EM已经成功解析了多个膜蛋白的高分辨率结构，这些研究为药物研发提供了至关重要的指导。

表1. AI + Cryo-EM 促进膜蛋白药物开发的实例

Cryo-EM的突破性进展不仅为膜蛋白的研究提供了更多可能，也为药物开发开辟了新的前景。通过Cryo-EM解析膜蛋白的三维结构，研究人员可以精准地设计针对膜蛋白的药物分子，帮助实现个性化治疗和高效药物筛选。此外，Cryo-EM提供的高分辨率数据，也为AI辅助药物开发提供了更为详细的结构信息，推动了虚拟筛选和分子对接技术的发展。冷冻电镜技术在膜蛋白的结构解析中具有无可比拟的优势，尤其是在无需结晶、适用于大分子复合物以及能够捕捉动态构象方面。随着技术的进一步发展，Cryo-EM将继续在结构生物学和药物研发领域发挥重要作用，成为膜蛋白研究和新药发现的核心工具。

2. Nanodisc：冷冻电镜研究膜蛋白的理想工具

尽管冷冻电镜（Cryo-EM）技术极大地推动了膜蛋白研究的发展，膜蛋白的稳定性问题仍然是一个主要挑战。传统的膜蛋白提取方法通常依赖去污剂（detergent）来溶解细胞膜并释放膜蛋白。然而，去污剂的使用虽然可以提取膜蛋白，但它们会破坏膜蛋白的天然结构，导致其功能丧失或在溶液中不稳定。这种不稳定性限制了膜蛋白的进一步研究，尤其是在结构解析和药物开发中。

Nanodisc技术作为一种创新性的膜蛋白稳定化方法，提供了一个无去污剂的替代方案，使膜蛋白能够在接近生理条件的脂质环境中得到稳定。Nanodisc技术不仅克服了去污剂对膜蛋白结构和功能的破坏，还为冷冻电镜研究提供了理想的解决方案。

Nanodisc是由脂质分子和膜蛋白组成的纳米级复合物。通过将膜蛋白稳定在Nanodisc中，研究人员能够在冷冻电镜中获得高分辨率的膜蛋白三维结构。这些结构数据为膜蛋白的功能研究、药物靶点发现以及新药开发提供了宝贵的信息。随着Nanodisc技术与Cryo-EM的结合，膜蛋白的结构解析将变得更加高效和准确，从而为膜蛋白相关的疾病治疗和药物开发提供更加有力的支持。

Nanodisc技术在膜蛋白研究中的优势

3. 缔码Nanodisc产品

为了更好地支持膜蛋白研究，缔码提供一系列高质量的Nanodisc相关产品，适用于Cryo-EM研究及AI辅助药物开发。缔码的Nanodisc产品在膜蛋白稳定性、构建灵活性以及应用广泛性方面具有显著优势，成为科研人员和药物开发者在膜蛋白研究中的理想选择。

表2. 缔码Nanodisc优势及相关应用

3.1 数据展示

SDS-PAGE

SEC-HPLC纯度检测

The purity of Human SLC7A11-Nanodisc is greater than 90% as determined by SEC-HPLC.

ELISA 检测

SPR亲和力检测

3.2 部分产品列表

表3.部分Nanodisc产品列表

膜蛋白是AI制药与新药开发的关键点，而冷冻电镜技术的进步为其结构解析提供了强大工具。然而，要实现高分辨率结构解析，稳定的膜蛋白样品至关重要。Nanodisc技术凭借其出色的膜蛋白稳定性和生理环境模拟能力，成为AI+Cryo-EM研究的理想选择。

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