前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 是前列腺癌 (PCa) 的一个至关重要分子靶点，在过去二十年中一直受到广泛研究。其独特的分子特征也让开发新的PCa诊断和治疗方法成为可能，目前有大量研究表明 PSMA 靶向成像对PCa病变具有高灵敏度，并且越来越多针对 PSMA 的新型正电子发射断层扫描 (PET) 放射性示踪剂已显示出明显的更高的检出率。今天我们来了解下关于靶向PSMA的放射性诊疗相关信息。
1. PSMA的结构与分布
前列腺特异性膜抗原（PSMA）,又称为叶酸水解酶 1 或谷氨酸羧肽酶Ⅱ(GCPⅡ)，是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，在人体内由位于 11 号染色体短臂的 FOLH1 基因编码。PSMA蛋白具有独特的三部分结构，包含19个氨基酸的细胞内结构域、24个氨基酸的跨膜结构域和707个氨基酸的细胞外结构域，细胞外结构域中有一个配体结合位点。[1]
Figure 1. A: The localization of PSMA on human chromosomes; B: The structure of PSMA.
(Cited from Current role of prostate-specific membrane antigen-based imaging and radioligand therapy in castration-resistant prostate cancer. Front Cell Dev Biol, 2022.)
在良性前列腺细胞中，PSMA 位于前列腺上皮的细胞质和顶端。当发生恶性转化时，PSMA 从细胞质转移到前列腺管腔表面，在那里它向配体呈现一个大的细胞外结构域。此外，PSMA在各种良性和肿瘤组织中均有表达，组织病理学研究已证实 PSMA 在唾液腺、十二指肠粘膜、近端肾小管细胞和结肠隐窝中的神经内分泌细胞中表达，然而，这些组织中的 PSMA 表达明显低于 PCa 病变中的 PSMA [2]。
2. PSMA与PCa诊疗
研究表明，与良性前列腺组织相比，前列腺癌中的PSMA表达水平增加了100到1000倍[2]。尽管对患者间和患者体内表达异质性的认识不断加深，但总体而言，PSMA的表达通常随着肿瘤去分化程度的加深以及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的出现而增加。而在神经内分泌型前列腺癌中，PSMA基因（FOLH1）可能受到抑制。
在PCa诊断方面，由于传统成像技术对低体积 PCa 病变的灵敏度不足，因此在检测早期生化复发性前列腺癌 (BRPC) 和隐匿性转移性 PCa方面表现不佳，例如，当前列腺特异性抗原 (PSA) 水平低于 0.4 ng/mL 时，多参数磁共振成像 (MRI) 的检出率较低；当 PSA 水平适合进行挽救性治疗时，计算机断层扫描 (CT) 和骨扫描很少能检测到复发的解剖位置。因此针对 PSMA 的成像颇具吸引力。PSMA PET现已成为国际指南中PCa诊断流程的一部分，并已获得首批监管部门批准。目前有几种 PSMA 放射性示踪剂可用，如氟-18 (18F) 和 68Ga 标记化合物，还有更多正在研究中，从而增加了全球 PSMA PET 成像的可用性[3]。
在PCa治疗方面，第一个治疗用放射性药物[177Lu]Lu-PSMA-617 (PluvictoTM) 将 PSMA 特异性肽模拟物与治疗性放射性核素相结合，用于放射性配体疗法，该疗法选择性地将电离辐射递送至肿瘤细胞，导致其死亡，同时保护周围的健康组织[4]。在众多临床试验中，[177Lu]Lu-PSMA-617 的疗效得到了证实。[177Lu]Lu-PSMA-617 (PluvictoTM) 于2022年3月获得 FDA 批准用于治疗前列腺癌患者。到目前为止，PSMA-617 表现出高疗效和低副作用，使研究者们能够充分利用放射性核素治疗的巨大潜力，开发更优质的药物。
Figure 2.Theranostic concept of Pluvicto.
(Cited fromThe First FDA-Approved Radiotherapeutical for Treatment of Prostate Cancer. Pharmaceuticals (Basel), 2022.）
3. 靶向PSMA的放射性药物
据不完全统计，目前全球靶向PSMA的放射性药物共162种，其中处于临床阶段的药物有74种，涵盖诊断用放射药物和治疗用放射药物。包含5款已批准上市的药物。
3.1 已批准上市的药物
在已上市的药物中，诊断用放射药物、治疗用放射药物分别为4、1，占总体80%、20%。
Pluvicto （[177Lu]Lu-PSMA-617）是一种高度特异性的药物，靶向前列腺肿瘤组织中过度表达的 PSMA（前列腺特异性膜抗原）。由于 PSMA 在非前列腺组织上表达较低，因此它在健康组织中的背景积累非常低，从而避免了严重的副作用，并使这种疗法安全且毒性低。与化疗相比，Pluvicto对前列腺癌具有高度特异性，并限制了对周围组织的任何损害。
3.2 临床阶段药物
- 诊断用放射药物
临床阶段的诊断用放射药物数量超过一半集中在临床1期和临床3期，占比达52%，所针对的18个适应症中，排名前三的是前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、转移性前列腺癌，分别为13、4、2，占总体38%、11%、5.9%。(详见附表1)
- 治疗用放射药物
临床阶段的治疗用放射药物数量超过一半集中在临床1/2期和临床1期，占比达60%，这些药物所针对的22个适应症中，排名前三的是转移性去势抵抗性前列腺癌、PSMA阳性去势抵抗性前列腺癌、前列腺癌，分别为11、2、1，占总体33%、6.1%、3.0%。而这些药物大多使用177Lu作为放射性标记的化合物。(详见附表2)
4.PSMA相关产品助力药物开发
缔码生物科技有限公司是一家专注于可成药靶点临床前研发产品和服务的生物技术公司。现可提供一系列针对PSMA靶点的现货产品，包含重组蛋白、参照抗体、生物素/PE荧光标记抗体以及稳转细胞株。同时，我们还可以提供系统的服务，包括蛋白/抗体定制服务、抗体人源化、抗体亲和力成熟、稳转细胞株等。此外，我们已经建立了PSMA靶点的B细胞种子库，可在短短28天内筛选出客户所需的先导抗体分子。如需了解更多详情，欢迎垂询。
4.1 蛋白&抗体&稳转细胞株
4.2 缔码PSMA先导分子研究进展
- 附表
附表1. 诊断用放射药物
附表2. 治疗用放射药物
参考文献
- Chen, J., et al., Current role of prostate-specific membrane antigen-based imaging and radioligand therapy in castration-resistant prostate cancer. Front Cell Dev Biol, 2022. 10: p. 958180.
- Jones, W., et al., PSMA Theranostics: Review of the Current Status of PSMA-Targeted Imaging and Radioligand Therapy. Cancers (Basel), 2020. 12(6).
- Farolfi, A., et al., Current and Emerging Clinical Applications of PSMA PET Diagnostic Imaging for Prostate Cancer. J Nucl Med, 2021. 62(5): p. 596-604.
- Hennrich, U. and M. Eder, [(177)Lu]Lu-PSMA-617 (Pluvicto(TM)): The First FDA-Approved Radiotherapeutical for Treatment of Prostate Cancer. Pharmaceuticals (Basel), 2022. 15(10).