2022/01/31武田制药有限公司(Takeda Pharmaceutical Company Limited)宣布FDA批准VONVENDI [重组血管性血友病因子]用于常规预防性治疗重度3型血管性血友病(VWD)成人患者，以减少接受按需治疗的严重3型血管性血友病(VWD)患者的出血发作频率。
VONVENDI
VONVENDI是一种注入产品，专门设计来替代身体缺失或功能失调的VWF。它是唯一的重组血管性血友病因子(VWF)替代疗法，也是FDA批准的第一个也是唯一一个减少严重3型VWD患者出血发作频率的常规预防用药。
VWD疾病的简单介绍
血管性血友病(VWD)是一种血液不能正常凝结的遗传性疾病，是由血管性血友病因子(VWF)缺乏或功能障碍引起的。影响1%的美国人口，VWD在男性和女性中发生的比例相同。
症状
经常或难以停止流鼻血；
容易挫伤；
月经出血过多；
受伤、手术、分娩或牙科手术后的正常出血时间长。
1、VWF（von Willebrand factor）是什么？
血管性血友病因子(VWF)是一种多聚糖蛋白，存在于血浆中。在正常生理条件下，VWF的体内表达仅限于内皮细胞(EC)和巨核细胞。
VWF由一个22AA信号肽、一个741 AA前肽(VWFpp)和一个2050 AA的成熟VWF组成。
在分泌进入循环之前，VWF经历了高度复杂的级联翻译后修饰，直到高分子量多聚体(HMWM)完全形成。血浆VWF的多聚体组成是其功能活性的关键决定因素。
VWF包含结合特定功能因子的区域，如下图所示。
（数据来源：Von Willebrand factor: drug and drug target. Cardiovascular & Hematological Disorders Drug Targets. ）
2、VWF的功能？
在循环中，VWF有两个主要功能。
- VWF在循环中起FVIII稳定剂的作用。VWF结合并作为凝血因子VIII (FVIII)的载体，保护其不被降解。
- VWF作为血管损伤的传感器，可将血小板招募到损伤一侧，从而启动原发性止血。
VWF止血的大概过程：
在内皮细胞完整，血管无损伤状态下，静息VWF与静息血小板在血液中以球状体的形式循环。在这种状态下，VWF不能介导血小板粘附。
内皮细胞损伤后，细胞外基质蛋白(如胶原蛋白)暴露出来。血浆中的VWF通过VWF结构域A1和A3与暴露的胶原蛋白相互作用，从而被锚定在血管壁上，由此产生的更高的水动力作用于机械敏感的VWF，导致分子的拉伸和A1结构域的打开。血小板的GPIb与VWF的A1结构域结合触发活化的血小板粘附。血小板形状发生改变并进一步形成小臂以容纳其他血小板，这些血小板也被VWF捕获。最终，VWF和粘性血小板形成了一个网，伤口被这个粘性塞封闭。
（数据来源：Changing insights in the diagnosis and classification of autosomal recessive and dominant von Willebrand diseases 1980-2015.）
VWF的活性很大程度上依赖于其多聚化程度，越大的VWF分子显示出更高的GPIbα结合能力。VWF功能障碍和HMWM缺失导致最常见的遗传性出血障碍，称为血管性血友病。VWF的过度活动和增强聚集也可能通过增加血栓栓塞事件的风险而促进疾病。
目前，针对VWF缺失或VWF功能障碍而开发的VWF相关药物如下表所示：
以上药物的作用在于：弥补VWF功能障碍或VWF缺失而引起的凝血功能受损。
俗话说，过犹不及。与VWF缺乏一样，VWF的过度活动和增强聚集也会引起疾病的发生。
比如，过度的VWF活动增加了血栓栓塞事件的风险，从而促进疾病（比如血栓性血小板减少性紫癜）的发生。获得性血栓性血小板紫癜（aTTP）是由于ADAMTS13活性缺乏，导致形成vWF-血小板多聚物，导致血小板线环的形成，引发组织缺血和末端器官损伤。
(数据来源：Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura.)
针对这种情况，靶向VWF的抗体发挥了重要作用：早在2018年9月3日，EMA批准赛诺菲纳米抗体药物Cablivi（Caplacizumab）用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜（aTTP）。Cablivi成为首个特异性的aTTP治疗药物，也是首个上市的纳米抗体药物。
Caplacizumab结合到vWF的A1 结构域，可以阻止血小板string的形成。
(https://www.ucl.ac.uk/cardiovascular/news/2019/jan/congratulations-professor-marie-scully)
为助力药物研发，缔码生物致力于开发可成药靶点的相关产品，包括重组活性蛋白，先导抗体分子等。针对VWF靶点，缔码生物已开发的产品如下：
产品列表:
货号 产品名称 表达宿主 货期 PME-M100026 Mouse VWF (23-2813) Protein, His Tag HEK293 In Stock PME-M100025 Mouse VWF (764-2813) Protein, His Tag HEK293 In Stock PME-M100024 Mouse VWF (23-763) Protein, His Tag HEK293 In Stock PME100690 Human VWF (23-2813) Protein, His Tag HEK293 In Stock PME100684 Human VWF(764-2813) Protein, His Tag HEK293 In Stock PME100683 Human VWF(23-763) Protein, His Tag HEK293 In Stock
