肿瘤免疫靶点 | CD47

肿瘤细胞免疫逃逸的关键机制之一是通过免疫抑制信号分子的超表达。正常情况下，CD47（也称为整合素相关蛋白（IAP），属于免疫球蛋白超家族成员，介导一系列如细胞增殖，迁移，T细胞活化，和吞噬作用。）有助于维持良性细胞在生理条件下的免疫耐受，以确保自体细胞不会被不适当地吞噬。但这也给了肿瘤细胞可乘之机：许多不同类型的癌症细胞利用CD47高表达，介导癌细胞的免疫逃逸，逃避“被吃”的命运。

CD47在癌细胞中的过表达（尤其是血液肿瘤）

（数据来源 Proteinatlas）

1、CD47介导免疫耐受机制

CD47和SIRPα（信号调节蛋白α，表达于所有髓系细胞(即巨噬细胞、粒细胞、单核细胞和髓系树突状细胞)和神经细胞的质膜上，是一种跨膜糖蛋白，调节细胞迁移和细胞的吞噬活性以及免疫稳态和神经网络的形成，同时也是CD47的内源性配体。）之间的相互作用通过磷酸化激活SIRPα，从而招募和激活SHP磷酸酶，进而介导肌球蛋白2a（Myosin 2a）去磷酸化，肌动蛋白发生解聚，导致巨噬细胞对携带CD47的细胞收缩吞噬作用减弱，从而负调节吞噬作用。

2、CD47靶点开发

阻断CD47-SIRPα抑制性信号传导并促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞是开发CD47靶点药物的主要思路。

（数据来源 clinicaltrials, 各公司官网）

基于该思路，研发人员可开发不同类型的CD47-SIRPα阻断剂：

（数据来源Hongcheng Yang, et al. Cancer Med. 2019）

对于各种阻断剂的效果，目前还没有太多的数据对比，大部分临床试验都处于临床一期，已公布的数据多集中在抗CD47抗体药物试验上。

鉴于CD47普遍存在（CD47由造血系统的非恶性细胞表达，包括正常红细胞，衰老红细胞和血小板），抗CD47抗体作为抗癌治疗的潜在问题包括脱靶效应，从而造成贫血等副作用：2017年，Arch Oncology终止了抗CD47单克隆抗体Ti-061的实体瘤I / II期临床试验；2018年，Celgene停止招募抗CD47单克隆抗体CC-90002的临床试验用于治疗AML；2020年，Surface Oncology悄悄下线抗CD47单克隆抗体SRF231管线。

以至于市场不断看衰CD47靶点,所幸后续又借助Forty Seven和天境生物翻身。

3、瓶颈&改进

目前开发CD47阻断剂绕不开细胞毒性（贫血和血细胞减少症等）这个坎，先行者们如何破的局，我们来看看他们给出的解决方案

Forty Seven & magrolimab

用预激给药的方法减低重度贫血的发生:所有患者均先接受1mg/kg的初始剂量，然后再开始给予既定的爬坡剂量。临床数据显示出优异、可持续的疗效，且患者的血液数据一定程度上得到改善。而后的事情我们都知道，吉利德49亿美元收购了Forty Seven。

天境生物 & TJC4

通过添加红细胞复筛步骤，获得差异化优势的TJC4抗体：保留抗体特异性结合阻断CD47信号表位，但与正常红细胞上CD47微弱结合，不会引起红细胞凝集现象，最大限度地减少抗体注射后带来贫血等副作用。这也是吸引艾伯维就TJC4与天境生物达成29亿美元全球战略合作的主要原因吧。（Arch Oncology开发的AO-176，宜明昂科的IMM01也都具有相同特性。）

（数据来源 网络，侵删）

其他方案

另外，像开发SIRPα融合蛋白，只结合肿瘤细胞的CD47而非红细胞表面的CD47；改进Fc结构域，对Fcγ受体无活性，从而降低CD47抑制剂对血液的毒性；或者开发CD47和XX的双特异性抗体，通过和肿瘤细胞表面的其他特异性靶点结合而避开与正常组织CD47的结合，降低CD47靶点相关毒性；再者开发抗SIRPα抗体，直接回避结合红细胞表位CD47而阻断CD47-SIRPα信号。这些方案有效性暂无过多临床数据支撑，还有待试验的验证。

目前来看，天境生物的TJC4最为成功，也是因为其独特的差异化抗体分子。缔码生物目前已成功完成CD47/SIRPα功能抗原制备，CD47参照抗体（magrolimab biosimilar）制备，以及不结合红细胞的差异化CD47单克隆抗体分子和SIRPα单克隆抗体分子。而CD47/SIRPα-缔码单克隆抗体B细胞种子库，能够快速筛选更多差异化分子，极大节约您的研发周期。欢迎咨询合作。