SEZ6-小细胞肺癌ADC药物潜力靶点

癫痫相关同源物6（SEZ6）是在选定神经元谱系细胞的细胞表面上发现的跨膜蛋白。SEZ6在正常组织中表达有限，但在小细胞肺癌(SCLC)高表达，这一特性使其成为ADC药物的理想靶标。艾伯维在2024年ASCO会议上公布SEZ6 ADC药物ABBV-706在首次人体试验的单药剂量递增部分的早期数据。数据显示，在48名可评估有效性的患者中，整体确认的客观缓解率为43.8%。在小细胞肺癌组中，确认的客观缓解率为60.9%。其实这并不是艾伯维第一次布局SEZ6 ADC，早在2023 ASCO年会上，艾伯维就展示了其SEZ6 ADC药物ABBV-011的I期数据，ORR为25%，中位反应时间为4.2个月，mPFS为3.5个月。但同年8月，艾伯维在其管道网页的更新中删除了ABBV-011这款早期阶段的抗体药物偶联物，这表明该公司正在终止ABBV-011候选药物的开发。所以，ABBV-706准确来说应该是艾伯维开发的第二代SEZ6-ADC，那SEZ6究竟有何魔力让艾伯维一而再的对其进行布局呢？

1、SEZ6与SEZ6家族

人源癫痫相关同源物6（seizure related 6 homolog，SEZ6）是由位于17q11.2染色体的SEZ6基因编码，是SEZ6家族中的一员。SEZ6家族另外两个成员为癫痫相关6样蛋白(SEZ6L)和癫痫相关6样蛋白2 (SEZ6L2)。SEZ6L和SEZ6L2与SEZ6有超过40%的同一性和60%的相似性。SEZ6因其 mRNA选择性剪接可产生不同的SEZ6亚型：两种（Sez6 I型和II型）是具有单个跨膜结构域（I型跨膜）的细胞表面蛋白，而Sez6 III型是分泌型亚型（sSez6）。Sez6家族成员的结构域由5个结构域Sushi结构域和2-3个CUB结构域组成。Sushi结构域，也称为补体控制蛋白(CCP)结构域或短共识重复序列(SCR)，含有60-70个氨基酸，其中四个不变的半胱氨酸形成二硫键。该结构域可参与许多识别过程，包括几种补体因子与C3b和C4b片段的结合。CUB结构域（补体亚成分C1r/C1s、Uegf、Bmp1）是一种约有110个残基的结构基序，几乎只存在于细胞外和质膜相关蛋白中，其中许多受发育调控。此外，SEZ6 C末端结构域预计含有NPxY结合基序，该基序通常参与蛋白质内吞作用，据报道，它对SEZ6L2的内化很重要[1][2]。

Figure 1. The structures of the SEZ6 family

2、SEZ6分布与功能

SEZ6、SEZ6L和SEZ6L2具有独特的空间和时间表达模式。其中，SEZ6主要在神经元中表达，在胚胎和出生后的新皮质中表达最高。在成年小鼠大脑中，SEZ6表达降低，但在中皮质层、嗅小管、扣带皮层和海马（主要在CA1中）中仍可检测到[3]。

尽管SEZ6基因敲除小鼠早在十多年前就已出现，但SEZ6的分子功能仍然在很大程度上未知。由于SZE6 mRNA在发育中的前脑中高度表达，SEZ6被认为在大脑皮层、海马和丘脑的发育和功能中起着关键作用。行为方面，SEZ6基因敲除小鼠表现出初级运动能力受损、长期记忆缺陷和焦虑水平下降[4]。此外，由于SEZ6的结构富含Sushi和CUB结构域，两者都参与蛋白质-蛋白质相互作用并包含在许多神经递质受体结合蛋白中，SEZ6和相关家族成员可能参与细胞间粘附或离子型神经递质受体的调节[5]。这两个结构域除了存在于神经递质受体结合蛋白中，也存在于补体途径的蛋白中，这表明SZE6及其家族成员可能具有与补体级联相关的活性。Wen Q Qiu等人的研究表明，Sez6家族成员通过经典和替代途径抑制C3b/iC3b 调理作用，其功效程度各不相同。在补体经典途径中，Sez6 是一种强抑制剂，Sez6L2是一种中度抑制剂，而Sez6L是一种弱抑制剂。在替代途径中，Sez6、Sez6L和Sez6L2的补体抑制活性均大于等于已知补体调节剂MCP的活性[6]。

3、SZE6临床药物研究进展

SEZ6参与神经树突形成，并调控神经信号传递，与神经内分泌肿瘤（NET）的进展密切相关；另外，由于SEZ6选择性高表达在神经内分泌肿瘤细胞上，但在大多数正常组织中表达极少，这种差异表达使其成为NET潜在的药物靶点。目前全球公开的SEZ6靶向药物的临床管线只有两条，ABBV-011与ABBV-706，均是出自艾伯维，其中ABBV-011已于2023年8月由艾伯维宣告终止。

ABBV-706是一种靶向SEZ6的ADC，与毒素拓扑异构酶1抑制剂TOP1i通过连接子Valine-alanine结合，DAR为6。ABBV-706可靶向表达SEZ6的肿瘤细胞，迅速内化，并递送杀死肿瘤细胞的Top1i有效载荷。ABBV-706在各种SCLC细胞系中表现出显着的抗增殖活性，同时在SCLC PDX 模型中肿瘤出现持续消退。目前正在开展I期临床试验，于2022年10月 31日开始，目标是招募350名参与者，并计划于2026年12月18日结束，招募工作仍在进行中。

这是一项I期首次人体试验，旨在评估ABBV-706作为单药或与布迪加利单抗(ABBV-181)、卡铂或顺铂联合治疗晚期实体瘤患者的安全性、药代动力学和疗效。该试验分为四部分：在第 1部分（剂量递增）中，ABBV-706 将以单药疗法以递增剂量静脉输注，直至确定SCLC、高级别 CNS 肿瘤和高级别 NEC患者的最大耐受剂量 (MTD)。在第2部分中，将从第1部分中选择多个剂量，并将SCLC患者随机分配到其中一个剂量，以确定推荐的2期剂量。在第3a部分中，SCLC或NEC患者将每3周静脉接受ABBV-706与budigalimab 联合治疗。在第3b部分中，SCLC或NEC患者将静脉接受ABBV-706与卡铂或顺铂联合治疗。在第4a部分中，患有中枢神经系统肿瘤的参与者将以第1部分确定的剂量静脉注射ABBV-706。在第4b部分中，患有NEC的参与者将以第1部分选择的剂量静脉注射ABBV-706。该研究的预计持续时间长达3年。

在2024 ASCO会议上，艾伯维分别公布了ABBV-706在晚期实体瘤患者(pts)中开展的首次人体研究的早期数据。摘要和演讲中的统计数据分别截止至2023年11月15日和2024年3月20日。截止至2023年11月15日，在33名可评估疗效的患者中，确认的客观缓解率（ORR）总体为 21%（7 名部分缓解），其中SCLC为 40%（6/15），NEN为6%（1/18）。主要不良事件包括贫血(51%)、疲劳(41%)、中性粒细胞减少 (31%)和白细胞减少(31%)，未观察到肺炎/间质性肺病。最大耐受剂量为3 mg/kg IV Q3W。未经确认的总体缓解率为 45%，其中SCLC 患者为73%，NEN患者为22%。临床获益率为 91%。数据截止到2024年3月20日，在48名可评估疗效的患者中，确认的ORR为44%（21/48），其中SCLC为60.9%（14/23）,NEN为28%（7/25）。主要不良事件包括中性粒细胞减少症 (42%)、贫血 (42%) 和白细胞减少症 (28%)。

4、缔码SEZ6相关产品助力SEZ6生物药开发

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• 现货蛋白&抗体&细胞株

• SEZ6先导分子开发进展

参考文献：
[1]Bonifacino JS, Traub LM (2003) Signals for sorting of transmembrane proteins to endosomes and lysosomes. Annual review of biochemistry 72:395-447.
[2]Boonen M, Staudt C, Gilis F, et al. (2016) Cathepsin D and its newly identified transport receptor SEZ6L2 can modulate neurite outgrowth. Journal of cell science 129 (3):557-568.
[3]https://edoc.ub.uni-muenchen.de/25170/7/Pigoni_Martina.pdf.
[4]Gunnersen JM, Kim MH, Fuller SJ, et al. (2007) Sez-6 proteins affect dendritic arborization patterns and excitability of cortical pyramidal neurons. Neuron 56 (4):621-639.
[5]Lin HH, Stacey M, Saxby C, et al. (2001) Molecular analysis of the epidermal growth factor-like short consensus repeat domain-mediated protein-protein interactions: dissection of the CD97-CD55 complex. The Journal of biological chemistry 276 (26):24160-24169.
[6]Qiu WQ, Luo S, Ma SA, et al. The Sez6 Family Inhibits Complement by Facilitating Factor I Cleavage of C3b and Accelerating the Decay of C3 Convertases. Front Immunol. 2021 Apr 15;12:607641.