案例展示：BCMA治疗性单抗开发

1、简介：

多发性骨髓瘤（MM，Multiple myeloma）：仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤，几乎所有患者预后仍会复发，被认为是无法治愈的疾病，新治疗方案开发需求迫切；

BCMA是治疗MM理想的抗原靶点：除了成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，BCMA在其他组织细胞中几乎不表达，但它在所有MM细胞中高表达；

市场开发赛道火热：葛兰素史克的Blenrep（2020上市）；百时美施贵宝与蓝鸟生物的Ide-cel（FDA优先审评）；南京传奇和杨森的LCAR-B38M（三期临床）……

2、BCMA-DimAb开发流程：

 

2.1、BCMA功能性蛋白抗原开发

为了确保BCMA重组表达蛋白具有功能活性，我们对BCMA蛋白抗原进行了BCMA受体-配体互作验证，同时也验证了BCMA重组蛋白和huC11D5.3中和性抗体的体外结合能力（来源于蓝鸟公司在临床三期的CAR-T结构bb2121）。

 

Figure 1. ELISA plate pre-coated by 2μg/ml (100μl/well) Human BAFF, hFc tagged protein can bind Human BCMA, mFc tagged protein in a linear range of 0.03-15.625 ng/ml.

 

Figure 2. ELISA plate pre-coated by 2μg/ml (100μl/well) Human BCMA, hFc-His tagged protein can bind Anti-BCMA (huC11D5.3) (Its variable region was used to construct scFv portion of CAR-T Idecabtagene vicleucel (bb2121). ) in a linear range of 3.71-22.29 ng/ml.

2.2、BCMA-DimAb先导分子发现和B细胞种子库

利用DimAb^®重组单克隆抗体平台，我们从4ml免疫后兔全血中筛选获得了70株靶点结合阳性B细胞克隆，其中18株克隆进行了功能验证。而这些只是BCMA DimAb B细胞种子库中的一小部分，后期可以随时扩大筛选。

 

Anti-BCMA流式单抗亲和力分析

 

Figure 3. Affinity ranking of different DimAb clones by titration of rabbit DimAb antibody concentration onto NCI-H929 cells. Different concentrations of various anti-BCMA DimAb clones were incubated with NCI-H929 cells at 37℃. Bound rabbit IgG was detected in flow cytometry analysis. The Y-axis represents the mean fluorescence intensity (MFI) while the X-axis represents the concentration of IgG used.

2.3、BCMA-DimAb抗体工程改造

根据DimAb^®重组单克隆抗体平台提供的BCMA抗体基因序列信息，可以让我们直接对筛选验证的5株高亲和力克隆株进行抗体人源化工程改造，同时构建了双特异性BiTE分子和CAR分子，并进行体外功能验证。（目前已有克隆株商业转化）

 

2.4、BCMA-DimAb双特异性BiTE分子体外功能分析

CAR T-细胞体外瘤细胞杀伤实验

 

人源化BCMA-BiTE分子（DM6克隆）瘤细胞杀伤检测

 

3、BCMA-DimAb开发周期：

项目总开发周期：约4.5个月